巨细胞病毒

JiangxiChildren'sHospital巨细胞病毒感染cytomegalovirus江西省儿童医院李岚JiangxiChildren'sHospital病原学1957年自患者组织中分离出。由于被感染的组织细胞增大，并具有巨大的核内包涵体，故而命名为巨细胞病毒。JiangxiChildren'sHospital病原学属于疱疹病毒科(EB病毒，HSV-1型和2型，人类疱疹病毒6、7、8型)成员之一。是双链DNA病毒CMV不同于单疱病毒和水痘病毒•缺少TK酶•TK酶存在是无环鸟苷发挥抗病毒药物作用不可缺少的关键环节，由此提示无环鸟苷无对抗CMV作用在-4℃可生存数日56℃半小时紫外线下5分钟即可失去病毒活性。JiangxiChildren'sHospitalCMV感染特点潜伏-活化的生物学特性，一旦感染，将持续终身弱致病因子，对免疫正常的健康个体并不具明显毒力，绝大多数表现为无症状或亚临床型感染免疫低下人群（包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿）免疫抑制人群（艾滋病，器官、骨髓移植，接受化疗或其他免疫抑制治疗患者）引起疾病JiangxiChildren'sHospital主要靶细胞上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞易感细胞白细胞特殊实质细胞神经细胞、平滑肌细胞、肝细胞CMV感染特点JiangxiChildren'sHospitalCMV流行病学CMV感染为全球性分布•卫生经济状况差的国家正常人群血清抗体阳性率高达100%•在美国40岁以下50%-80%人群感染国外新生儿先天CMV感染的发生率为0.5%-2.5%•美国1%•英国、丹麦、瑞典0.3%•非洲1.4%我国一般人群抗体阳性率86%～96%国内各地报告母婴感染率差异很大脐血IgM阳性率0.6-8.5%JiangxiChildren'sHospital我国新生儿先天性CMV感染0.6%1.60%3.60%20%0%25%50%75%100%75%经济好地区经济差地区上海地区畸形儿肝脾大JiangxiChildren'sHospitalCMV流行病学感染者是唯一传染源（HCMV存在于鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪和血中）原发感染尤其是先天感染者可特续排毒数年之久再发感染者可间歇排毒传染源易感人群与儿童接触输过血多个性伴侣JiangxiChildren'sHospitalCMV流行病学血行传播（输注血液或血制品、脏器或组织移植）水平传播（唾液腺、尿液传播）母-婴传播：先天感染(经胎盘传播)和围生期感染(产时或母乳)。-母乳排病毒高峰期为产后2～13周-哺乳时间超过1个月易导致婴儿感染精液传播（性接触传播）传播途径JiangxiChildren'sHospitalCMV致病特性吸附病毒不复制病毒复制潜伏感染形成包涵体穿入吸附•仅能检出HCMVDNA•当机体免疫抑制时潜伏病毒可活化增殖，形成产毒性感染活动性感染•引起细胞病变•受染细胞溶解死亡JiangxiChildren'sHospitalCMV致病特性潜伏期:28-60days最初感染症状出现:9-60days病毒血症:2-3weeksIgM出现:14-60days病毒滴度高峰期:感染后4-7weeks唾液腺和肾脏是最主要的排毒部位JiangxiChildren'sHospitalCMV致病特性CMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况密切相关胎儿、新生儿神经系统、唾液腺。中枢神经系统损害和先天畸形婴幼儿肝炎或肺炎年长儿唾液腺和肾脏免疫抑制者肺部、全身播散性感染、眼部小头畸形JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床分类原发感染:初次感染外源性HCMV。•此前血清中缺乏任何CMV特异性抗体•6个月以下婴儿需排除从母体被动获得特异性IgG再发感染：潜伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒株或更大剂量的同种病毒株。•有CMV感染史,体内检测不到病毒(病毒抗体、蛋白和核酸)至少4周后重新出现感染证据•可由内源性潜伏病毒重新激活或外源性的不同毒株再次感染引起根据感染来源分类JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床分类原发感染时间分类先天性感染1出生14d内(含14d)胎盘传播所致2出生14d内证实无CMV感染，生后第3～12W内证实有CMV感染经产道、感染性母乳或生后不久输注带病毒血制品获得围生期感染3在出生12W后经水平传播途径获得HCMV感染生后感染或获得性感染JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床分类根据临床征象分类症状性感染无症状性感染病变累及2个或以上器官系多见于先天感染和免疫缺陷者或病变主要集中于某一器官或系统有HCMV感染证据但无症状和体征或有病变脏器体征和(或)功能异常绝大多数儿童HCMV感染表现为无症状性JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现免疫正常人群Immunocompetenthostdisease免疫低下人群Immunocompromisedhostdisease先天性/围产期Congenital/PerinataldiseaseJiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现免疫正常人群Immunocompetenthost通常无症状或轻度流感症状部分出现单核细胞增多症表现-发热、寒战、肌肉痛-轻度肝功能异常、白血球增多、出现异常淋巴细胞-轻度肝脾肿大胃溃疡、心包炎、心肌炎、斑丘疹，较少出现肺炎JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现免疫低下人群Immunocompromisedhost出现明显的症状-肺炎-肝炎-脑炎-结肠炎、溃疡-视网膜炎-神经系统异常-巨细胞症候群正常视网膜CMV视网膜炎JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现免疫低下人群Immunocompromisedhost尿液及唾液能多次检测到CMV病毒骨髓移植的患者在移植后30-60天为巨细胞感染高峰器官移植患者容易出现巨细胞病毒肺炎影像学：粟粒/间质改变，局限/结节改变较为少见CMVPneumoniaJiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现免疫低下人群Immunocompromisedhost移植患者还容易出现：-溃疡、肝炎、脑炎等症状HIV患者：-视网膜及中枢神经系统受累多见CMV盲肠溃疡CMV食管炎JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现先天性/围产期Congenital/Perinataldisease瘀点/紫癜（71-76%）黄疸（67%）肝脾肿大（60%）小头畸形（53%）生长发育迟缓（50%）视网膜炎颅内钙化肝炎水肿JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现先天性/围产期CMV感染CMV所致面部多发畸形CMV所致脑室周钙化CMV所致瘀点瘀斑JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现约5％～10％先天感染较为严重，尤其是原发性HCMV感染母亲所生婴儿常有多系统器官受损。黄疸(直接胆红素升高为主)和肝脾大最常见。可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头小畸形、脑钙化、感觉神经性耳聋，瘫痪和视网膜脉络膜炎。外周血异形淋巴细胞增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。腹股沟疝、腭裂、胆道闭锁、心血管畸形和多囊肾等畸形。先天性CMV感染JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现先天性CMV感染5%出生后1-2年或数年出现后遗症智能迟缓新生儿期无症状感染者，7-15%听力丧失脑瘫、脉络膜视网膜病变长期后遗症JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现先天性CMV感染长期后遗症听力损伤58%脉络膜视网膜病变20%智能7055%小头畸形37%瘫痪12%死亡5.8%JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现围生期及生后婴幼儿CMV感染多累及中枢神经系统以外脏器。多数在新生儿期无临床症状及后遗症生后2月内开始排病毒的早产儿发生后遗症危险性增加。JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现围生期及生后婴幼儿CMV感染多累及中枢神经系统以外脏器。多数在新生儿期无临床症状及后遗症生后2月内开始排病毒的早产儿发生后遗症危险性增加。JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现围生期及生后婴幼儿CMV感染HCMV肝炎-多见于婴幼儿，尤其是婴儿-可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。-有轻～中度肝大，常伴脾大；-黄疸型常有不同程度淤胆；-血清肝酶轻～中度升高。JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现围生期及生后婴幼儿CMV感染HCMV肺炎-多见于6个月以下原发感染的幼婴-多无发热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶闻肺部啰音-影像学检查多见弥漫性肺间质病变可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润-可伴有肝损害JiangxiChildren'sHospitalCMV感染临床表现围生期及生后婴幼儿CMV感染HCMV肺炎肺间质病变JiangxiChildren'sHospitalCMV实验室检查活动性感染病毒培养Shellvialculture：金标准病毒颗粒及巨细胞包涵体（阳性率低）病毒抗原，如IEA、EA和pp65等逆转录PCR法病毒特异性基因转录产物JiangxiChildren'sHospitalCMV实验室检查活动性感染测病毒特异性DNA载量•HCMVDNA载量与活动性感染呈正相关。•血清或血浆样本HCMVDNA阳性是活动性感染的证据；目前我院可进行的实验室检查双份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高或抗HCMVIgM阳性JiangxiChildren'sHospital抗CMV-IgM是原发性感染或活动性感染的标志，一般在原发感染后2周左右出现，持续12-28周抗CMV-IgG在感染后终身存在，6个月以下婴儿注意胎传抗体的存在CMV实验室检查特异性抗体分析假阴性：严重免疫缺陷者或幼婴可出现IgM抗体假阴性假阳性：体内高水平IgG或类风湿因子可致性IgM抗体假阳性JiangxiChildren'sHospitalIgG(-)IgM(-)(未感染,需排除窗口期以及变异等)IgG(+)IgM(-)(继往感染,免疫功能受损的、无反应能力者等)IgG(-)IgM(+)(感染早期,观察抗体转归，排除非特异性等)IgG(+)IgM(+)(活动感染,再感染,非特异性，少数高免疫状况等)CMV实验室检查特异性抗体分析JiangxiChildren'sHospitalCMV实验室检查新生儿和免疫抑制个体血清或血浆HCMVDNA载量与HCMV疾病严重程度和病毒播散有正相关性唾液腺和肾脏（尿液）是无症状HCMV感染者常见排毒部位单从这些组织中分离到病毒或检出病毒复制标志物需谨慎解释出生2周后病毒学检测不再能区分先天和围生期感染JiangxiChildren'sHospital临床诊断：CMV诊断活动性感染的病毒学证据HCMV性疾病相关表现排除现症疾病的其他常见病因临床考虑CMV感染JiangxiChildren'sHospitalCMV诊断确定诊断：从活检病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗液分离到病毒或检出病毒复制标志物。艾滋病人脑脊液内检出CMVDNA中枢神经系统感染先天感染新生儿脑脊液内检出CMVDNA神经发育不良预后眼玻璃体液检出HCMVDNA视网膜炎羊水中检出病毒或复制性标志物提示宫内感染，但出生时需再次证实。JiangxiChildren'sHospitalCMV治疗是否需要治疗？-免疫正常无症状或轻度症状者HCMV感染无需抗病毒治疗-对免疫抑制者有益抗病毒主要应用指征包括：-符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重或易致残的HCMV疾病（如黄疸型或淤胆型肝炎、间质性肺炎、脑炎和视网膜脉络膜炎，