新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉后的生物相容性

中国组织工程研究第20卷第16期2016–04–15出版ChineseJournalofTissueEngineeringResearchApril15,2016Vol.20,No.16P.O.Box10002,Shenyang110180·研究原著·谭峥，女，1983年生，河北省唐山市人，汉族，2015年河北医科大学毕业，博士，主治医师，主要从事冠状动脉粥样硬化性心脏病及介入治疗方面的研究。中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2016)16-02354-06稿件接受：2016-02-13新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉后的生物相容性谭峥，李莉，马燚(河北医科大学唐山临床医学院、河北医科大学附属唐山工人医院、河北省唐山市工人医院，河北省唐山市063000)引用本文：谭峥，李莉，马燚.新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉后的生物相容性[J].中国组织工程研究，2016，20(16):2354-2359.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.16.010ORCID:0000-0001-9212-4737(谭峥)文章快速阅读：文题释义：药物深层支架：药物深层支架携带雷帕霉素和紫杉醇等药物的支架。涂层的作用包括防止支架内急性或亚急性血栓形成，防止或降低再狭窄发生率。支架置入后发生再狭窄的主要原因是内皮过度增生，药物深层则可防止这种血管内皮增生，通过有效抑制局部平滑肌增殖，减少支架内再狭窄的出现。无定形磷酸钙：属于无机可降解聚合物家族成员，具有良好的可溶性和再矿化性，被广泛应用于医学领域。从无定形磷酸钙中释放出来的离子可以有效中和聚合物材料降解时释放出来的酸性代谢产物，有效改善聚合物材料的生物相容性，并可调节聚合物的机械性能，降解性和生物学活性。摘要背景：以往冠状动脉植入支架大多为聚左旋乳酸，但存在早期支撑力不足的问题，且会产生一定的酸性产物，导致血管局部出现炎性反应。目的：探讨新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉后的生物相容性。方法：20只小型猪随机等分为观察组和对照组，对动物右侧股动脉予以逐层分离，分别置入新型生物全降解支架和聚左旋乳酸支架。结果和结论：①支架置入后即刻进行冠状动脉造影：可见2组支架置入血管管腔均处于良好的通畅状态；②置入后4周冠状动脉造影复查：管腔通畅，未出现支架血栓形成与管腔狭窄，2组情况接近；③置入前和置入后4周2组动物血液相关指标检测：C-反应蛋白水平接近。置入后4周，观察组小型猪心脏组织中的淋巴细胞数量与炎症积分均显著低于对照组，而新生内膜面积和面积狭窄百分比与对照组接近；④结果提示新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉后具有良好的生物相容性。关键词：生物材料；纳米材料；冠状动脉；无定形磷酸钙；药物支架；猪；生物相容性；可降解材料主题词：磷酸钙类；淋巴细胞；组织工程基金资助：河南省省属科研机构2005年度研究专项基金项目(0541130601)无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉后的生物相容性检测指标：①血液学检测；②组织学检测；③淋巴细胞数计数与炎症积分；④内膜增生情况检测。实验结果：新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉后具有良好的生物相容性。谭峥，等.新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉后的生物相容性ISSN2095-4344CN21-1581/RCODEN:ZLKHAH2355’sHospitalofHebeiMedicalUniversity,Tangshan063000,HebeiProvince,ChinaAnovelamorphouscalciumphosphatedrug-elutingstent:itsbiocompatibilityafterimplantationintomini-swinecoronaryarteryTanZheng,LiLi,MaYi(TangshanClinicalMedicalSchoolofHebeiMedicalUniversity,AffiliatedTangshanWorker’sHospitalofHebeiMedicalUniversity,Tangshan063000,HebeiProvince,China)AbstractBACKGROUND:Aspreviouslyreported,poly-L-lacticacidstentshavebeenmostlyusedascoronaryarterystents,butthisstenthasalackofearlysupportforceandproducessomeacidicproductsthatwillinducelocalvascularinflammatoryreactions.OBJECTIVE:Toexplorethebiocompatibilityofanovelamorphouscalciumphosphatedrug-elutingstent,afterimplantationintomini-swinecoronaryartery.METHODS:Twentymini-swinewererandomlyequivalentlydividedintoobservationgroupandcontrolgroup.Therightfemoralarteriesofanimalswereseparatedlayerbylayerandthenewtypeofbiodegradablestentandpoly-L-lacticacidstentwereimplanted,respectively.RESULTSANDCONCLUSION:Thevessellumesinthetwogroupsweresmoothandunobstructedshowedbycoronaryarteryangiographyimmediatelyafterimplantation.At4weeksafterimplantation,thecoronaryangiographyshowedthepatencyofvessellumenswithnostentthrombosisandstenosisinbothtwogroups.TheC-reactiveproteinlevelsinthetwogroupshadnosignificantdifferencesbeforeand4weeksafterstentimplantation.At4weeksafterimplantation,thenumberoflymphocytesandinflammatoryscoreintheobservationgroupweresignificantlyhigherthanthoseinthecontrolgroup,buttheneointimalareaandpercentageofstenosisareahadnosignificantdifferencebetweenthetwogroups.Theseresultsindicatethatthenovelamorphouscalciumphosphatedrug-elutingstentafterimplantationintomini-swinecoronaryarteryhasgoodbiocompatibility.Subjectheadings:CalciumPhosphates;Lymphocytes;TissueEngineeringFunding:HenanSpecialFundforProvincial-LevelResearchInstitutesin2005,No.0541130601Citethisarticle:TanZ,LiL,MaY.Anovelamorphouscalciumphosphatedrug-elutingstent:itsbiocompatibilityafterimplantationintomini-swinecoronaryartery.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiu.2016;20(16):2354-2359.0引言Introduction冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)，指由于脂质代谢不正常，血液中的脂质沉着在原本光滑的动脉内膜上，在动脉内膜一些类似粥样的脂类物质堆积而成白色斑块，称为动脉粥样硬化病变。这些斑块渐渐增多造成动脉腔狭窄，使血流受阻，导致心脏缺血，产生心绞痛。冠心病的主要病因是冠状动脉粥样硬化，但动脉粥样硬化的原因尚不完全清楚，可能是多种因素综合作用的结果。临床治疗冠心病的过程中，支架植入是常用的方法。以往使用的传统金属支架，都是金属材料制作的，这种金属支架一旦置入，就要和患者的身体终身相伴。但有时置入的金属支架会刺激血管产生炎症反应，甚至产生诸如支架内血栓等危及生命的后果[1]。多聚乳酸为基材的支架具有良好的生物相容性，且具有生物可降解性能[2-4]。但是，多聚乳酸为基材的支架基机械性能较低，且会产生一定的酸性产物，导致血管局部出现炎性反应[5-6]。为此，积极寻找更加安全有效的支架材料，减轻局部无菌性炎症反应，提高治疗效果至关重要。作者拟尝试通过动物试验方式，将新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉，观察其生物相容性，以了解新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入后的局部炎性反应等情况，为临床治疗提供一定的实验依据。1材料和方法Materialsandmethods1.1设计随机对照动物实验。1.2时间及地点实验于2015年10至12月在河北医科大学唐山临床医学院实验室完成。1.3材料20只清洁级小型猪，雌雄各半，健康状况良好，体质量约30kg，北京梅里亚维通实验动物技术有限公司提供，动物许可证号SCXK(京)2015-0002，小型猪饲养于河北医科大学唐山临床医学院实验室标准环境中。此次研究相关实验方案均提交河北医科大学唐山临床医学院医学伦理部门审核批准，符合相关伦理学要求。聚左旋乳酸支架以及新型生物全降解支架均购自美国VasotechInc.公司。其中，聚左旋乳酸支架支架主谭峥，等.新型纳米材料无定形磷酸钙药物支架置入小型猪冠状动脉后的生物相容性P.O.Box10002,Shenyang110180要由可自然分解的材料为聚左旋乳酸制成，6-8个月开始降解，2年内完全消失。新型生物全降解支架的本体材料为支架采用高分子量左旋多聚乳糖和纳米无定型磷酸钙，具有良好的生物相容性，产品外观见图1。1.4方法1.4.1实验动物分组将20只动物随机分为观察组和对照组，每组10只。1.4.2支架置入[7-8]置入前2组动物均予以常规喂养，置入前5d，给予口服氯吡格雷和阿司匹林。禁食12h后，常规麻醉后对动物右侧股动脉予以逐层分离，参考文献置入6F动脉鞘，并给予肝素6000U。行冠状动脉造影后，观察组和对照组小型猪分别在冠状动脉置入聚左旋乳酸支架以及新型生物全降解支架，置入后再次进行冠状动脉造影。1.4.3术后处理置入后逐层缝合切口，给予氯吡格雷与阿司匹林，每日予以肌肉注射青霉素以抗感染。1.4.4血液学检测置入前和置入后4周，分别收集两组动物的股动脉血，3500r/min离心10min，利用免疫吸附法对血清中的C-反应蛋白水平进行检测[9]。1.4.5组织学检测置入后4周麻醉后处死实验动物，即刻获得