抗生素合理使用.

临床抗菌药物合理使用内容抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略抗生素的发展简史磺胺药1932年合成，1935年应用于临床青霉素1929年发现，1940年分离成功，用于动物试验；1942年青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命1950’s，大量抗生素用于临床，如：链霉素、氯霉素、多粘菌素、土霉素、卡那霉素、利福霉素等1960’s，半合成青霉素-抗菌谱广和稳定性好1970’s~1980’s，头孢菌素（一、二、三代）1980’s末~1990’s初，第四代氟喹诺酮类、四代头孢菌素、碳青霉烯类等1990’s，糖肽类抗生素，2000’s，利奈唑胺链球菌葡萄球菌阴性杆菌MRScoNMRSAESBLAmpC肠球菌念珠菌属19201960197019902000细菌耐药变迁目前常用的抗菌药物青霉素，广谱青霉素，抗PA青霉素……头孢菌素：第一、二代、第三代、第四代……碳青霉烯类喹诺酮类氨基糖苷类糖肽类大环内酯类噁唑烷酮类……β内酰胺类内容抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略不合理应用抗菌药物的现象♠无指征或指征不强的预防用药；♠无指征的治疗用药如病毒感染；♠抗菌药物品种、剂量的选择错误；♠疗程不合理，过早停药或感染已控制而不及时停药；♠给药途径或给药间隔时间不当；♠发生严重毒性或过敏反应时仍继续用药；♠不适当的抗菌药物联合应用；♠过分依赖抗菌药物而忽略必须的外科处理和综合治疗；♠将抗菌药当作普通“退热药”、“安慰剂”我国不合理用药现象严重♠我国抗菌药物不合理应用比例＞40%；♠有40%家庭在没有医生指导下应用抗生素；♠我国每年有20万人死于药品不良反应，其中40%死于抗菌药物滥用；♠每年有3万儿童因不恰当使用耳毒性药物导致耳聋，其中95%由于使用氨基糖苷类药物所致摘自抗菌药物临床应用指导原则宣传手册前言抗菌药物不合理应用的危害♠抗菌药物不良反应增多♠细菌耐药性的增加，出现抗生素附加损害♠住院时间延长，治疗费用增加♠治疗的失败♠给患者健康乃至生命造成重大影响临床关注的耐药菌日趋严重革兰阳性细菌–金葡菌–MRSA,VISA,VRSA–VRE–肺炎链球菌–青霉素和喹诺酮耐药革兰阴性细菌–肠杆菌科－ESBLs喹诺酮，头孢菌素，青霉素类，氨基糖苷类碳青霉烯类–非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮类，头孢菌素，青霉素类，氨基糖苷类，碳青霉烯类抗生素附加损害由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：–筛选出耐药菌株–筛选出MDR菌株–筛选出致病性增加的菌株–促进定植以及增加感染菌株致病能力附加损害导致的耐药菌株♣耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)♣耐万古霉素肠球菌(VRE)♣产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌株♣产AmpC酶菌株♣多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌♣多重耐药(MDR)不动杆菌♣高致病性难辨梭状芽孢杆菌♣真菌感染抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南)三代头孢菌素喹诺酮极少数文献报道哌拉西林/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关内容抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略细菌对抗生素产生耐药机制1.产生灭活酶（占80％）1)内酰胺酶(最大的一类)2)氨基甙钝化酶等2.靶位改变：PBP的数量或结构改变（15％）3.低通透性屏障作用（5％）1)膜通透性下降2)生物被膜4.主动泵出5.细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受Resistantbacteria内酰胺酶---最主要的灭活酶SusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransfer1、产生灭活酶细菌的基因突变引起，从其他细菌通过转化，转导，接合，易位而获得ResistantStrainsRareResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure抗生素选择性压力第三代头孢菌素过度使用后选择作用G-G+产ESBL的大肠杆菌，肺炎克雷白杆菌等高产AMPC酶的肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等MRSAVREPRSP对第三代，及第四代头孢菌素等耐药对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂耐药碳青霉烯类抗生素酶抑制剂复合剂碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素万古霉素染色体介导质粒介导细菌耐药机制2、靶位蛋白的改变耐药金葡、耐药表葡、耐药肺炎链球菌的膜青霉素结合蛋白（PBPs）结构改变，与-内酰胺药物亲合性下降♣PBPs是合成细胞壁终末阶段的酶♣MRSA：PBP2a♣DRSP：PBP改变（PBP1aPBP1bPBP2xPBP2aPBP2bPBP3）♣敏感菌和耐药菌基因整合使之在种属间水平传播造成大流行细菌耐药机制3、抗生素的渗透障碍–由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入细胞内的作用靶位而发挥抗菌效能–抗菌药物分子越大、所带负电荷越多、疏水性越强，则不易通过细菌外膜–生物被膜形成–细菌突变失去某些膜孔蛋白(OprD丢失导致对碳青霉烯的耐药)4、细菌的泵出药物系统亢进–MexAB-OprM主动泵出系统过度表达（对美罗培南的耐药）AntibioticinteractionswithgramnegativeorganismsAntibioticinteractionswithgramnegativeorganismspenicillinbindingproteinspenicillinbindingproteinsOmpFOmpFOmpCOmpCCephalosporinsCephalosporinsslowerdiffusionduetoslowerdiffusionduetobulkandionicchargesbulkandionicchargesImipenemImipenemRapiddiffusionduetosmallsizeRapiddiffusionduetosmallsizeandandzwitterioniczwitterionic+/+/--charge)charge)PBP3PBP3PBP2PBP2PBP1aPBP1aPB1bPB1bBetaLactamases(hydrolyzingenzymes)CBD/RR靶位改变耐药机理一AmpC酶细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶oprM外膜肽聚糖细胞膜碱性氨基酸MexB泵（膜转运体）PBPs??MexAOprD2亚胺培南帕尼培南辅助蛋白（融合蛋白）外膜通过性低下（oprD2缺损）+美罗培南耐药机理二外膜通道MexAB-OprM系统是最常见的泵出系统可以导致对美罗培南的耐药，但对亚胺培南和帕尼培南无影响铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制铜绿假单胞菌的主要耐药机制♣膜通透性下降♣产β-内酰胺酶AmpC酶ESBLs碳青霉烯酶♣主动泵出机制♣生物被膜形成不动杆菌的主要耐药机制♣产β－内酰胺酶AmpCenzymesESBLsCarbapenemases–IMP-1，2，4，5–OXA-23，24，25，26，27，40♣膜通透性下降♣主动泵出机制内容抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略（优化策略）–选择哪种抗菌药物–考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)–考虑病人生理和病理生理状态–其它因素－杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程什么是抗生素合理使用？在有明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的给药途径、剂量和疗程，最大限度地发挥抗菌药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和控制感染的目的；同时应防止和减少各种不良反应的发生(WHO,Nairobe1985)–Correctdrug–Appropriatepatient–Correctapplication–Lesssideeffects–Bestcost/efficacy如何选择抗菌药物－需考虑的因素药物患者&感染部位浓度菌种&细菌谱治疗效果微生物学•菌种•菌谱•耐药性药代动力学(PK)•吸收、分布、代谢、排泄•给药方案药效学(PD)•抗菌谱•抗菌活性•时间/浓度依赖型•杀菌剂/抑菌剂•抗菌时效•临床效果•细菌清除•患者依从性•耐受性•时效•价格如何选择抗菌药物－经验性抗感染治疗选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物–抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态–高龄/儿童/孕妇/哺乳–肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素－杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程1.感染部位的常见病原学培养结果前依据基本信息选择抗感染药物感染部位和可能病原体的关系Gram染色结果-与上述病原体是否符合？某些病原体易于造成某些部位的感染经验性抗感染治疗－选择哪种抗菌药物?不同感染部位的常见感染性病原体MouthPeptococcusPeptostreptococcusActinomyces放线菌属Skin/SoftTissueS.aureusS.pyogenes化脓性链球菌S.epidermidisPasteurella（巴斯得菌属）BoneandJointS.aureusS.epidermidisStreptococciN.gonorrhoeaeGram-negativerodsAbdomenE.coli,ProteusKlebsiellaEnterococcusBacteroidessp.UrinaryTractE.coli,ProteusKlebsiellaEnterococcusStaphsaprophyticus腐生UpperRespiratoryS.pneumoniaeH.influenzaeM.catarrhalisS.pyogenesLowerRespiratoryCommunityS.pneumoniaeH.influenzaeK.pneumoniaeLegionellapneumophilaMycoplasma,ChlamydiaLowerRespiratoryHospitalK.pneumoniaeP.aeruginosa铜绿Enterobactersp.Serratiasp.粘质沙雷菌属S.aureusMeningitis脑膜炎S.pneumoniaeN.meningitidisH.influenzaGroupBStrepE.coliListeria李斯特菌属如何选择抗菌药物－经验性抗感染治疗选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物–抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态–高龄/儿童/孕妇/哺乳–肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素－杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程抗菌谱－通读药物说明书和相关资料组织穿透性–抗菌药物的特性–脂溶性/分子量–组织特性（血运/炎症）–急性感染/慢性感染–细胞内和细胞外病原体–体内特殊生理屏障-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性－参考代表性资料/依靠当地资料安全性－药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益－失败或副作用致再治疗费用更高2.能够覆盖可能病原体的抗菌药物选择适当的抗菌谱致病菌建议直接经验性覆盖NP常见致病菌：铜绿假单孢菌肺炎克雷伯菌,大肠埃希菌建议直接选择覆盖铜绿假单菌的抗生素（如抗PA的β-内酰胺类抗生素），因为其也能覆盖其他院内感染常见致病菌不需要常规覆盖金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)对于NP的病人不需要经验性使用万