抗精神病药物.

抗精神病药物目录一精神药物概述二抗精神病药物受体学说三抗精神病药物的构效关系一精神药物概述精神药物的概念Drugsthathaveeffectsmainlyonmentalsymptomsarecalledpsychotropic.——OxfordPsychiatry一般来讲，凡能作用于中枢神经系统，并对人类的认知、情感和行为等精神活动有影响的药物统称为精神药物（psychotropicdrug）。精神药物的分类抗精神病药物Antipsychotics抗抑郁药物Antidepressants心境稳定剂Moodstabilizer抗焦虑药物Anxiolytic镇静催眠药物Hypnotics精神兴奋剂Psychostimulant——OxfordPsychiatry精神疾病治疗的历史精神疾病的治疗最早可以追溯到古代。近代医学的发展促进了精神疾病的治疗，20世纪初以物理疗法为主，如：放血疗法、发热疗法、泻法、睡眠和冬眠疗法等。药物治疗已经有数百年的历史，如鸦片、抗胆碱能药物等，镇静药物等，但精神疾病的药物治疗起步较晚。精神药物治疗起始于20世纪50年代。半个世纪以来精神药物的发展迅速。精神疾病治疗大事记1934年胰岛素休克治疗1936年前额叶脑白质切除术1936年Metrazole抽搐治疗1938年电抽搐治疗1949年锂盐1952年氯丙嗪被Delay等首次应用于临床1954年Benzodiazepines1957年异烟酰异丙肼1957年丙咪嗪1960年氯氮平合成，但不久由于粒缺而打入冷宫1966年丙戊酸盐用于治疗双相障碍1967年氯丙咪嗪用于治疗强迫症1971年卡马西平用于治疗双相障碍1988年第一个SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）被批准用于临床1988年氯氮平用于治疗难治性精神分裂症1994年利培酮通过美国FDA批准1996年奥氮平上市2002年阿立哌唑获美国FDA批准抗精神病药物治疗的发展30s40s50s60s70s80s90s00sECT氯氮平利培酮胰岛素氯丙嗪氟哌啶醇奥氮平氟奋乃静思瑞康硫利达嗪齐拉西酮奋乃静阿立哌唑小结——抗精神病药物的发展氯丙嗪的引入开始了精神药物治疗的先河，第一代抗精神病药物在随后的30~40年间迅速发展。80年代起第二代抗精神病药物问世。例如：多受体结合：奥氮平、氯氮平、喹硫平主要为5-HT2受体结合：利培酮、齐哌西酮主要为选择性的D2受体结合：阿米舒必利2002年第三代抗精神病药物诞生。例如：阿立哌唑二抗精神病药物受体学说多巴胺受体多巴胺简称：DA化学式：C8H11NO2系统命名：4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚多巴胺是一种中枢神经递质，由多巴胺能神经元合成并储存在囊泡中，可通过胞裂外排的方式由神经元释放。多巴胺作用于多巴胺受体，通过一系列反应，改变细胞膜对离子的通透性，从而产生生理作用。多巴胺能神经元的病变可导致多种疾病，如帕金森病，精神分裂症等。多巴胺的功能躯体活动的调节增大DA的量，可以使生物体的运动功能增强削弱多巴能神经元活动，会使运动功能降低。DA活性的不对称导致运动的不对称精神情绪活动内分泌调节对心血管活动的调节DA受体的功能1.突触前的DA受体，主要是D2受体。D2受体作为自身受体存在于DA能神经末梢DA能神经元胞体DA能神经元树突DA受体——D1受体家族：D1、D5D2受体家族：D2、D3、D4作为自身受体，D2受体亚型有3种功能：①调制神经元放电:位于胞体、树突的自身受体激动抑制神经元放电②调节DA合成(调节合成酶活性)由位于神经末③调节DA释放梢的自身受体负反馈调节2.突触后DA受体对运动和精神活动的调节*运动的调节突触后D1和D2都参与*精神分裂D1功能减退,而D2症患者功能亢进所以D2受体是抗精神病药物作用的靶受体多巴胺受体与抗精神病药黑质纹状体——与运动功能有关中脑-边缘系统——与阳性症状有关中脑-皮层——与阴性症状和情感症状有关漏斗结节——与内分泌调节有关抗精神病药受体亲和力比较Ki(nmol)药物D1D25HT2AM11H1剂量mg/d氟哌啶醇2517814754636306-20利培酮7530.6100021552-6奥氮平311141.91975-20氯氮平85125121.976200-600喹硫平455160220120711150-750齐哌西酮3309.70.315000125.380-200抗精神病药受体阻滞作用与临床效应受体治疗作用不良反应D1抑制TD－D2抗阳性症状、止吐EPSs、泌乳D4抗阳性症状－1镇静低血压、性障碍2抗抑郁性功能障碍5HT1a抗抑郁、抗焦虑－5HT1b镇静、抗躁狂－5HT2抗阴性症状、抗EPS体重增加(5HT2c)5HT3改善认知、抑制呕吐－H1镇静、抗焦虑过度镇静、体重增加M1抗EPSs认知损害、自主神经系统症状小结多巴胺与疾病DA与运动性疾病帕金森氏综合症）突触后麻痹精神分裂症三抗精神病药物的构效关系ABCD盐酸氯丙嗪（冬眠灵）ChlorpromazineHydrochlorideN，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine三环结构（母环为吩噻嗪的基本结构）联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）25mg氯丙嗪片氯丙嗪的发现和发展SNCH2CH2CH2N(CH3)2.HClClSNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子,使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）构效关系Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠（X-线衍射结构测定）ABCDChlorpromazine多巴胺重叠的构象Chlorpromazine类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。-Cl引起分子的不对称,同时也是抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去-Cl则无抗精神病作用氯普噻吨SNClSCF3NCH2CH2OHN氟哌噻吨（氟奋乃静）SClNCH2CH2OHN珠氯噻醇（奋乃静）SClNCH2CH2OHN奋乃静片氯普噻吨片氯氮平NNNNHClNNNNONOF利培酮NNNNHsCl奥氮平氯氮平片奥氮平利培酮片利培酮片小结谢谢