抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌.

抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌进展内容二VEGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌进展一非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗研究现状三非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗展望非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗研究现状3血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制血管生成与肿瘤发展和转移相关抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)抗VEGF/VEGFR信号传导治疗策略小分子VEGFRTKIs西地尼布尼达尼布舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼凡德他尼阿帕替尼阿西替尼TivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞抗VEGFR抗体(ramucirumab)VEGF抗VEGF抗体(贝伐珠单抗)可溶性VEGFRs(aflibercept)PodarK,etal.Blood2005:105:1383-1395.GoriB,etal.TherClinRiskManag2011;7:429-440.抗VEGF/VEGFR单抗治疗非小细胞肺癌药物试验人群研究设计主要终点试验结果贝伐单抗E4599一线治疗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇vs.卡铂+紫杉醇总生存期(OS)PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.57–0.77);p0.001OS:12.3月vs.10.3月HR0.79(95%CI0.67–0.92);p=0.003贝伐单抗BEYOND一线治疗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇vs.卡铂+紫杉醇无进展生存期(PFS)PFS:9.2月vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p0.001OS：24.3月vs.17.7月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154RamucirumabREVEL二线肺腺癌Ramucirumab+多西他赛vs.多西他赛总生存期(OS)PFS:4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.9.1月HR0.86(95%CI0·75−0·98);p=0·023RamucirumabJVCG二线肺腺癌Ramucirumab+多西他赛vs.多西他赛无进展生存期(PFS)PFS:5.2月vs.4.2月HR=0.83(95%CI:0.59-1.16)OS：15.1月vs.13.9月HR=0.77(95%CI:0.48-1.24)VEGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌进展VEGFR-TKI治疗晚期NSCLC的研究汇总HuangY,CarboneDP.BiochimBiophysActa2015;1855(2):193-201.索拉非尼-MISSION研究安慰剂+BSC(n=353)R•IIIB/IV期或复发性非小细胞肺癌患者•（N=703）治疗直至PD或不可耐受的毒性索拉非尼400mgbid+BSC(n=350)治疗直至PD或不可耐受的毒性主要研究终点：总生存期（OS）次要研究终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），至疾病进展时间（TTP）OSPFSORRDCRTTP试验组8.2mp=0.472.8mp0.014.9%p0.0147.1%p0.012.9mp0.01对照组8.3m1.4m0.9%26.7%1.4m主要研究终点OS未达到索拉非尼治疗非小细胞肺癌患者的III期临床试验以失败告终索拉非尼单药3/4线治疗非鳞非小细胞肺癌III期临床研究=Sorafenib+NSCLC&rank=18舒尼替尼-SUN1087研究安慰剂+厄洛替尼150mg/天(n=480)R•IIIB/IV期或复发性非小细胞肺癌患者•（N=960）治疗直至PD或不可耐受的毒性舒尼替尼37.5mg/天+厄洛替尼150mg/天(n=480)治疗直至PD或不可耐受的毒性主要研究终点：OS次要研究终点PFS舒尼替尼联合厄洛替尼与单用厄洛替尼相比不能增加小细胞肺癌患者的总生存期舒尼替尼加厄洛替尼对比安慰剂加厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床研究GiorgioV.etal.JClinOncol2012JUN10;30(7):2070–2078.凡德他尼-ZEPHYR研究安慰剂+BSC(n=307)R既往接受过EGFR-TKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者（N=924）治疗直至PD或不可耐受的毒性凡德他尼300mg/天+BSC(n=617)治疗直至PD或不可耐受的毒性主要研究终点：OS次要研究终点PFS主要研究终点OS未达到凡德他尼治疗非小细胞肺癌患者的III期临床试验以失败告终凡德他尼对比安慰剂对既往接受过EGFR-TKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者的随机、双盲III期试验JinSooLeeetal.JClinOncol.2012Apr1;30(10):1114-1121.尼达尼布-LUME-lung1研究MartinReck,etal.LancetOncol2014;15:143–55.安慰剂Bid,D2-21+多西他赛75mg/m2,D1,q3w（N=659）R•IIIB/IV期或复发性非小细胞肺癌患者（根据组织学，ECOG评分，贝伐单抗的使用和脑转移瘤情况分层）•（N=1314）治疗直至PD或不可耐受的毒性Nintedanib200mg,Bid,D2-21+多西他赛75mg/m2,D1,q3w（N=655）治疗直至PD或不可耐受的毒性欧盟委员会已批准Nintedanib联合多西他赛用于肺腺癌二线治疗多西他赛加尼达尼布对比多西他赛加安慰剂二线治疗非小细胞肺癌的随机、双盲、对照III期试验Linifanib16RamalingamSSetal.JClinOncol.2015Jan10;33(5):433-441.IIIB/IV期非鳞状细胞非小细胞肺癌患者（n=138）中位PFS安慰剂5.4个月Linifanib7.5mg8.3个月（HR=0.51，P=0.022，vs安慰剂）Linifanib12.5mg7.3个月（HR=0.64，P=0.118，vs安慰剂）R治疗直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访研究结论：在化疗方案中增加Linifanib可以明显延长无进展生存期（Linifanib7.5mg组）。Linifanib12.5mgqd+卡铂6×AUCd1q21d/紫杉醇200mg/m2d1q21d（n=47）Linifanib7.5mgqd+卡铂6×AUCd1q21d/紫杉醇200mg/m2d1q21d（n=44）安慰剂+卡铂6×AUCd1q21d/紫杉醇200mg/m2d1q21d（n=47）卡铂和紫杉醇联合Linifanib或安慰剂治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌患者随机、对照II期试验阿帕替尼作用机制阿帕替尼分子式高度选择性VEGFR-2抑制剂通过抗肿瘤血管新生发挥抗肿瘤作用细胞毒作用低，体外多种肿瘤细胞及正常细胞增殖抑制IC5010μM阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170--2101.0VEGFR-21909300.1VEGFR-3----1747--PDGFR-β537--88428.6c-kit42068--749.8FGFR-110000580------FLT-3--58------甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床研究试验设计采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计•（EGFR-TKI、化疗）二线或二线以上治疗失败•具有可测量的病灶•ECOG0-1(N=136)安慰剂模拟片POQD(N=45)主要研究终点：无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性等随机阿帕替尼750mgPOQD(N=91)阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅱ期临床研究研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者PFS与安慰剂对照组对比，试验组的中位PFS延长了2.8个月阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者OS例数(T/C)mOS/月(T/C)p值化疗≤2线（58例）39/198.40/3.070.0001化疗≤3线（117例）82/357.50/3.830.0195与安慰剂组相比，阿帕替尼组能显著延长化疗≤2线患者OS5.33个月与安慰剂组相比，阿帕替尼组能显著延长化疗≤3线患者OS3.67个月mOS(月）P=0.0001P=0.0195入组患者：既往化疗≤3线且TKI用药时间30天NSCLCII期试验阿帕替尼750mg(n=90)安慰剂对照(n=45)AllgradesGrade≥3AllgradesGrade≥3高血压42(46.2%）4(4.4%)4(8.9%)0蛋白尿46(50.6%)2(2.2%)10(22.2%)1(2.2%)手足综合症30(33.0%)4(4.4%)1(2.2%)0口腔黏膜炎12(13.2%)000疲劳、乏力18(19.8%)3(3.3%)4(8.9%)0头痛14(15.4%)2(2.2%)3(6.7%)0ALT、AST18(19.8%)1(1.1%)1(2.2%)0总胆红素15(16.5%)2(2.2%)00恶心、呕吐21(23.1%)2(2.2%)4(8.9%)0食欲不振11(12.1%)1(1.1%)4(8.9%)0PLT下降19(20.9%)1(1.1%)1(2.2%)0WBC下降10(11.0%)01(2.2%)0中性粒细胞下降8(8.8%)01(2.2%)0主要不良事件（发生率≥10%）NSCLCII期试验阿帕替尼安慰剂对照AllgradesGrade≥3AllgradesGrade≥3出血9(9.9%)02(4.4%)脑出血肺部出血2(2.2%)000鼻衄2(2.2%)000胃肠道出血2(2.2%)000便潜血2(2.2%)02(4.4%)0动/静血栓2(2.2%)01(2.2%)0胃肠道穿孔/瘘管0000心功异常2(2.2%)02(4.4%)0心电图异常1(1.1%)01(2.2%)0心动过速QTC延长肺部疾病2(2.2%)1(1.1%)00肺部感染2(2.2%)1(1.1%)00消化道梗阻1(1.1%)肠梗阻1(1.1%)000特别关注的不良事件发生率总结阿帕替尼治疗晚期肺癌的疗效显著，优于索拉菲尼常见的不良反应为高血压、蛋白尿，手足综合症，一过性转氨酶升高等血液学毒性较轻，与高度的靶点选择性相关出血发生率较低，主要为咯血及便潜血，3级及以上发生率并不高于对照组动/静脉血栓发生率不高，与对照组类似总体上，阿帕替尼疗效突出，病人耐受性良好；阿帕替尼具有较好的安全性、有效性25非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗展望阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型肺癌Ⅲ期临床试验试验目的:观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性主要疗效指标：总生存期OS；次