抗高血压药(药理学).

第23章抗高血压药Antihypertensivedrugs要求：掌握抗高血压药的分类及每类代表药的作用、临床应用与不良反应。了解抗高血压药的应用原则。正常血压的分类类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)(mmHg)(mmHg)理想血压＜120＜80正常血压＜130＜85正常高值130~13985~89高血压是临床常见病症，是以动脉压增高为特征，引起心脏、脑、肾和血管病变的全身性疾患。高血压的分类与诊断标准(WHO，1999）中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害(mmHg)(mmHg)程度1级高血压140~15990~99尚无器官损伤2级高血压160~179100~109已有器官损伤（中度）但功能尚可代偿3级高血压180110损伤的器官功能（重度）已失代偿（轻度）高血压的分型和诊断•诊断标准：在未用抗高血压药情况下，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg•诊断注意事项：–-必须用标准的方法进行测量–-至少非同日3次测量，达到诊断标准，方可诊断–-曾确诊高血压，目前服用降压药，血压值虽然正常，仍为高血压–-排除继发性高血压•分型：原发性高血压（90%）：病因不明，亦称高血压病。继发性高血压（10%）：某些疾病的一种表现。•全国普查显示，中国高血压患病率不断升高，目前全国有高血压患者近中国高血压的流行特点：存在“三高”、“三低”、“三个误区”患病率高，致残率高，死亡率高知晓率低，治疗率低，控制率低不愿服药，不难受不服药，不按医嘱服药我国高血压流行特点2亿高血压的危害肾衰高血压的治疗非药物治疗药物治疗终身治疗高血压的发病机制外周阻力心脏射血足够的血液充盈(循环血量)血压形成的基本因素调节失衡高血压神经/体液调节肾-血容量调控系统肾脏调节(长期调节)1)中枢性抗高血压药—可乐定2)神经节阻断药—美加明3)抗NA能神经末梢药—利血平4)肾上腺素受体阻断药b-R阻断药—普萘洛尔a-R阻断药—哌唑嗪ab-R阻断药—拉贝洛尔1)直接舒张血管药—硝普钠2)钙通道阻断药—硝苯地平3)钾通道开放药—米诺地尔③↓循环血量利尿药—氢氯噻嗪抑制心脏射血(↓心输出量)②第一节抗高血压药物的分类（按作用部位及机制分）1)ACEI—卡托普利2)AT1阻断药—氯沙坦3)肾素抑制药—阿利吉仑降低外周阻力抑制交感活性抑制RAS扩血管①各类抗高血压药作用部位示意图一、中枢性抗高血压药—可乐定（Clonidine）第二节交感神经阻滞药【药理作用及机制】中枢机制：•兴奋中枢a2受体[延髓背侧孤束核(抑制性)突触后膜]→抑制交感冲动传出→外周交感神经活性→血压;•兴奋中枢I1咪唑啉受体[延髓腹外侧区]→外周交感神经活性→血压；•激动阿片受体→降压、镇痛、镇静。外周机制：•激动血管壁的a2受体→NA释放→血压。作用特点：1.中等偏强，对正常或高血压均有降压作用2.降压时伴有HR↓，CO↓，对肾血流量无明显影响3.镇静、镇痛作用4.抑制胃肠道运动和分泌，适用于合并溃疡病的高血压患者。一、中枢性抗高血压药—可乐定（Clonidine）1.中度高血压（其他药物无效），对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压尤为适宜。2.高血压危象（i.v.）。3.吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。【临床应用】高血压基础上，周围小动脉暂时性强烈收缩，导致血压急剧升高。临床表现有神志变化、剧烈头痛、恶心呕吐、心动过速、面色苍白、呼吸困难等，其病情凶险，如抢救措施不力，可导致死亡1.多见口干，嗜睡和便秘；2.久用引起水钠潴留;3.突然停药出现反跳（交感神经功能亢进）；4.其他：阳痿、抑郁、浮肿、体重增加和心动过缓等。少用【不良反应】一、中枢性抗高血压药—可乐定（Clonidine）莫索尼定（moxonidine）•第2代中枢降压药。•主要激活延髓腹外侧核吻侧端I1-咪唑啉受体发挥降压作用。•无显著镇静、心率减慢作用。•长期用也有良好的降压效果，并逆转高血压患者的心肌肥厚。适用于轻、中度高血压。一、其他中枢性抗高血压药甲基多巴（methyldopa)•作用相似可乐定，降低肾血管阻力作用明显。•适用肾功能不良的高血压患者。二、神经节阻断药—美加明（mecamylamine）【作用特点】1.降压作用强大、迅速；2.对交感和副交感均有抑制作用，不良反应多、且较重—体位性低血压；3.用于高血压危象。三、抗去甲肾上腺素能神经末梢药—利血平（reserping）【降压机制】递质耗竭剂—减少儿茶酚胺类递质的贮存和释放。与交感神经末梢(外周及中枢肾上腺素能)囊泡膜上胺泵结合→儿茶酚胺类递质(NA，5-HT)合成、储存、再摄取↓→递质耗竭→交感神经传导↓→血管扩张，BP↓【特点】起效缓慢、温和、持久长期单用→抑郁症（已淘汰）小剂量复方→轻、中度高血压【应用】四、肾上腺素受体阻断药（一）b受体阻断药—普萘洛尔（propranolol）心得安【降压机制】1.肾:阻断肾脏(肾小球旁器细胞)b1受体→肾素分泌→肾素-血管紧张素活性；2.心脏:阻断b１受体→心肌收缩力、心输出量；3.中枢:阻断b受体→中枢兴奋性神经元→外周交感神经张力↓→血管阻力↓；4.突触前膜:阻断交感神经末梢突触前膜b2受体→NA释放【降压特点】•显效快、强、持久。•无体位性低血压。•无水钠潴留，不易产生耐受性。四、肾上腺素受体阻断药（一）b受体阻断药—普萘洛尔（propranolol）【临床应用】1.单用：轻度高血压－抗高血压一线药物；2.合用（利尿药、血管扩张药）：中、重度高血压；3.伴有高肾素活性疗效好。【不良反应】1.心动过缓；2.中枢神经系统影响：多梦、幻觉、失眠、抑郁；3.支气管痉挛、哮喘患者不宜应用。4.久用不宜骤停（反跳现象—诱发心绞痛、心动过速甚至心梗、猝死）—受体数目增加和超敏有关。美托洛尔（metoprolol）•选择性b1阻断药，缓释剂（倍他乐克）吸收慢、均匀可持续20小时，是高血压和其他心血管病最常用的缓释片之一。四、肾上腺素受体阻断药（一）其他b受体阻断药比索洛尔（bisoprolol）•选择性b1阻断药，对心脏选择性强，是普萘洛尔4倍，美托洛尔10倍。【药理作用】高度选择性阻断突触后膜a1受体→小A，小V扩张→外周阻力↓→血压↓。特点:1）不引起心率加快；2）减轻前列腺增生排尿困难；3）显著降低血中胆固醇、三酰甘油、LDL、提高HDL含量，有利于减少心血管疾病的危险因素。四、肾上腺素受体阻断药（二）a1受体阻断药—哌唑嗪（prazosin）轻、重度高血压，尤其适用于伴前列腺肥大的老年患者。【临床应用】首剂效应：首次用药—体位性低血压→晕厥，意识丧失。应小量、睡前服。【不良反应】•阻断a1和b，高浓度还有钙拮抗作用。•阻断b受体作用强，普萘洛尔的3倍。•降压作用迅速、持久，t1/27-10h。•临床应用1.高血压、冠心病合并心绞痛。单用或合用。2.轻、中度CHF。与洋地黄、利尿药、ACEI合用。•不良反应头晕、心动过缓、体位性低血压。四、肾上腺素受体阻断药（三）a、b受体阻断药—卡维地洛（carvedilol）•直接松弛小动脉→外周阻力↓→BP↓对静脉无明显舒张作用；•降压作用引起较强反射性交感神经兴奋，心率↑心输出量↑；•不单独应用，与b受体阻断药、利尿药合用于中、重度高血压。•不良反应：头晕头痛、颜面潮红、体位性低血压（扩血管）第三节血管舒张药一、直接舒张血管药—肼屈嗪（hydralazine）第三节血管舒张药一、直接舒张血管药—硝普钠（sidiumnitroprusside）【降压机制】扩张小A和V血管平滑肌扩张小A(阻力血管)→外周阻力↓→后负荷↓扩张V（容量血管）－－－－－－→前负荷↓BP↓心功能改善与血管内皮细胞接触时释出NO－激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶（GC）―cGMP↑―血管扩张－血压↓一、直接舒张血管药—硝普钠（sidiumnitroprusside）第三节血管舒张药【药动学特点】•口服不吸收，需静脉给药•起效快，作用强、维持时间短；•i.v.1～2min降压，停药5min血压回升。【临床应用】•高血压危象•急慢性心功能衰竭【不良反应】•恶心、呕吐、心悸－过度降压所致,停药消失；•硫氰化物蓄积中毒—急性精神病；•遇光易破坏：滴注药液应新鲜配制和避光。第三节血管舒张药二、钙通道阻滞药（CCB）—硝苯地平（nifedipine）【药物分类】二氢吡啶类（硝苯地平）—血管作用强；苯烷胺类（维拉帕米）—心脏作用强；地尔硫卓类（地尔硫卓）—两者之间。【降压机制】阻断钙通道→Ca2+内流↓→(血管平滑肌细胞)Ca2+↓→松弛血管平滑肌→BP↓降压同时反射性兴奋交感神经→心率↑（合用b受体阻断剂）。二、钙通道阻滞药（CCB）—硝苯地平（nifedipine）第三节血管舒张药【降压特点及应用】1.不降低或改善心、脑、肾重要器官血流量，增加肾小球滤过率，伴肾病（缺血性肾病）者佳；；2.扩冠脉作用强，伴冠心病有益；3.亲脂性高者（尼莫地平）改善脑循环，伴脑血管病有益；4.抑制血小板聚集、降低血黏度→改善组织血流；5.改善血管内皮功能、抑制平滑肌增生→改善、逆转心室肥厚、血管壁肥厚；6.抗动脉粥样硬化→减轻动脉斑块和厚度；7.促NO释放→扩血管，恢复血管舒张功能。【优点】•降压效果和降压幅度较强，疗效个体差异小•收缩压降低明显，尤适合老年患者•对低肾素性高血压疗效好•高钠、NSAIDs不影响降压效果•可与所有降压药合用•降压程度与原血压高度呈正相关，对正常血压者无明显降压效果；第三节血管舒张药二、钙通道阻滞药（CCB）—硝苯地平（nifedipine）【缺点】扩血管引起的面部潮红、头痛、心率加快、踝部水肿。二、钙通道阻滞药（CCB）—氨氯地平（amlodipine）第三节血管舒张药络活喜（辉瑞），第三代二氢吡啶类。【特点】1.降压作用比硝苯地平缓和、平稳、持久（长效）。2.选择性舒张血管平滑肌，对心率、房室结传导、心肌收缩力均无明显影响。第三节血管舒张药三、ATP敏感性钾通道开放药—米诺地尔（minoxidil）•新型扩血管药（长压定）•促K+通道开放→细胞膜超极化→膜兴奋性↓→Ca2+内流↓→血管平滑肌松弛→血压↓（强而持久）。降压引起交感神经反射性兴奋→心率↑、心输出量↑。•主要用于严重原发性或肾性高血压及其它药无效时，不单独用，与利尿药、b受体阻断药合用提高疗效。•不良反应为水钠潴留，心悸，多毛症等第四节影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药血管紧张素转化酶（ACE)药理作用ACE转化酶ACEI(卡托普利）xxx血管紧张素原RAS系统激肽系统血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素II受体AT1受体AT2受体肾素1.收缩血管+释放醛固酮:BP↑2.促进细胞增殖肥大:心血管重构激肽原缓激肽(BK)降解失活B2受体释放NO、PG舒张血管强有力的扩血管作用及抑制血小板功能糜酶旁路ACE转化酶xxAT1受体阻断剂（氯沙坦）xx血管舒张抗增殖、凋亡第四节影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)—卡托普利（captopril）【降压机制】1.抑制血管紧张素Ⅱ(AngII)生成及作用。－A、V舒张→外周阻力↓→血压↓；－醛固酮释放↓→水钠潴留↓；2.抑制缓激肽降解血中缓激肽浓度↑：产生NO、PG2等→血管扩张→血压↓3.器官保护作用：心、脑、肾。4.对代谢的影响：对葡萄糖，尿酸代谢无影响胆固醇及甘油三酯↓，高密度脂蛋白↑【作用特点】•不伴有反射性心率加快，长期服用无耐受性，不存在反跳现象；•可预防和逆转心肌与血管构型重建；•增加肾血流量，保护肾脏，对肾性高血压效果好；•能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢变化。【用途】各期高血压。重要的一线药物。伴有CHF、糖尿病、冠心病、肾功能不全者均可安全使用。第四节影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)—卡托普利（captopril）长期应用，不良反应发生率较低，患者耐受性好。常见：低血压（2%）—应从小剂量开始；咳嗽（5～20%）—缓激肽蓄积；高血K+；