提高生物相容性以改善高分子药物降低毒性的1,2

药物的生物相容性日益受到人们的重视,所以能提高药物的生物相容性的生物活性分子得到了深入的研究。部分载体的活性基团较少,导致其载药量受到限制，药物疗效较差。为了克服这些缺点，通常用一些生物活性成分对主要的药物载体进行修饰，如小分子的氨基酸、脂肪碳链、多官能团的活性分子.意大利的Zacchigna成功的将活性茶碱分子与两种新型多功能相对高分子质量的聚乙二醇衍生物结合，并研究了其药理学性质。研究结果表明，其载药量是同相对分子质量的PEG的6倍，并且在体内的药效持续时间明显延长。这类PEG新型聚合物成为高效载药系统一个新的有价值的研究方向。肿瘤具有被动积聚大分子药物的能力，即通常所说的EPR效应。众多药物载体主要是通过此效应增强对病变组织的靶向作用，如PEG等。但这是一种被动的给药过程，故其药物靶向性较弱。为了提高药物的作用效果，更多的具有靶向性的生物活性分子被引入到高分子药物中，如叶酸、酯类等。CaoE”采用聚乙二醇10OO—I)_口一琥珀酸酯(TPGS)作为载体，通过化学方法将阿霉素(DOX)连接在TPGS上，并用MCF一7乳癌细胞和C6神经胶质瘤细胞测试其细胞吸收、传输和细胞毒性。结果显示，细胞对产物具有很好的吸收和传输效果，经过24，48，72h的测试，MCF_7乳癌细胞中的药物释放为31．8％，69．6，84．1，C6神经胶质瘤细胞中的药物释放为43．9，87．7，42．2，与原药相比，其效率有了很明显的提高。同时药理学研究证明其药物副作用大幅度降低。吉西他滨(2，2'-二氟脱氧胞嘧啶核苷)是很好的抗固体瘤细胞药物，但药物本身半衰期短，分解速度快，对瘤细胞选择性较低。为了克服这些缺点，Pasut[1。用聚乙二醇做药物载体，制备了两种不同类型的聚合物：无靶向和叶酸靶向药物。PEG和叶酸的相互作用使靶向基团和药物持续的耦合，而且瘤细胞中能过量表达叶酸靶向基团受体。研究结果表明，用叶酸作为药物靶向基团，药效比无靶向基团的提高了2～3倍。药物的生物相容性愈来愈受到重视。近年来，更多的生物活性分子，如糖、叶酸、血红蛋白、糖蛋白、抗原、凝集素等被引入高分子药物。糖其良好的水溶性并作为人类身体细胞的一个重要组成部分，在药物修饰中也愈来愈重要，不同的糖类具有不同的靶向性。对于治疗肺部炎症可以选用具有肺巨噬细胞靶向特性的甘露糖残基作为靶向基团；对于治疗肝脏炎症，可以选用具有肝细胞靶向特性的半乳糖，乳糖残基作为靶向基团。经过这些修饰之后，可更好的降低药物毒性、提高药物的生物相容性和释放效果，并且这些载体或者靶向基团在体内经过代谢可被细胞吸收利用或者排出体外。Katragadda将不同的氨基酸引入核苷类抗病毒药阿昔洛韦(ACV)，实验得到了L一丙氨酸、L一丝氨酸、L-异亮氨酸，-谷氨酸，L-缬氨酸与阿昔洛韦的共聚物AACV、SACV、IACV、EACV、VACV，并在不同的视觉组织中研究了其生物学特性和生物利用度。研究结果表明SACV在晶状体中最稳定，E．ACV酶促降解比其他的氨基酸药物差，经过修饰的高分子药物其毒性与阿昔洛韦单体药物相比有显著的降低且药物的吸收率大幅提高。Esser将阿霉素与白蛋白进行共价连接得到了一种高分子药物EMC-Arg-Arg—Ser—Ser—Tyr—Tyr-Ser—Gly—DOXO(EMC：马来酰亚胺基己酸；DOXO：阿霉素)，但该药物在体内无任何活性。而将前列腺特异抗原引入该前体药物之后，研究结果表明药物的活性得到了很大的提高，而且治疗效果相当显著。生物活性分子作为药物载体或者药物靶向基团，能更大程度的降低原药毒性，提高原药的生物相容性和生物可利用度，增强药物的释放效果，能使药物更大限度的得到吸收利用。因此合成含生物活性成分的高分子药物具有重要的理论意义和应用前景。3展望在高分子药物的发展过程中，高分子材料及它们的应用在生物活性传输系统中显得尤为重要。如今在大分子药物修饰中，聚乙二醇作为载体材料仍得到广泛深入的研究，并在药学和生物技术应用上得到了成功应用。随着各种载体材料的发展，用生物活性成分作为药物的载体极大的增加了药物的传输效率。生物大分子药物载体，如缩氨酸、蛋白质和糖类等，在药物连接中起着极其重要的作用，特别是将其应用到高分子抗癌药物领域，使得高分子药物载体在药物修饰中的应用前景更为广阔.高分子药物由于其良好的生物降解性和生物相容性，以及作为缓释药物可以实现对药物医疗剂量的有效控制，能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率，还可以实现药物的靶向输送，减少服药次数，减轻患者的痛苦，并能节省人力、物力和财力等许多优点，药用高分子已经成为未来药物发展的重要方面，药用高分子应用将继续扩大.尽管目前已经商品化生产的药用高分子只有PLA、PGA、PLGA等少数几种，其它许多合成高分子都处于试验研究阶段，但不久的将来，会有更多性能优良的合成高分子材料用于药物的控缓释.药用高分子化合物及高分子药物的发展，不仅改变了传统的用药方式，开辟了药物制剂学的新领域，丰富了药物的类型，而且对制剂学与药理学提出了大量的新问题.由于对高分子化合物与普通药物之间的关系和影响，对高分子化合物在机体内的反应、吸收、分解和排泄等一系列机制等很多情况还不是十分清楚，故还需要进行大量深入的基础研究和临床研究.