散剂(案例版)

30/12/20191第五章散剂药剂学教研室赵子明Chapter5Powders30/12/20192Ⅰ固体制剂概述Ⅱ粉体学基础Ⅲ散剂Ⅳ固体制剂中间体Contents30/12/20193第一节固体制剂概述一、固体制剂的分类在临床应用的剂型中，固体制剂占较大的比例，约70%。按形态分类：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、膜剂等。按给药方式：口服；口腔用（含片、舌下片、膜剂等）；皮下（植入片、植入棒）；外用（膜剂、溶液片）。常用固体制剂：散剂(powders)颗粒剂(granules)片剂(tablets)胶囊剂(capsules)滴丸剂(guttatepills)膜剂(films)第一节固体制剂概述固体制剂的共性：（1）理化稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理的单元操作经历相同（3）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血.第一节固体制剂概述二、固体制剂的特点：优点：稳定性好，剂量准确，生产制造成本较低，易于自动化生产，携带运输方便，顺应性好。缺点：生物利用度较低，起效慢。一、固体剂型的制备工艺流程图药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂二、固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解生物膜血液循环剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不同剂型在体内的吸收路径溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂口服制剂吸收的快慢顺序：30/12/201910药物吸收与溶出、跨膜的关系溶出好有利于吸收，但胃肠上皮细胞膜也是影响吸收的屏障。根据药物的溶解度和透膜性可将药物分成以下四种类型（BCS分类）：Ⅰ型：高溶解度、高透膜性；Ⅱ型：低溶解度、高透膜性，溶出是吸收的限速步骤；Ⅲ型：高溶解度、低透膜性，跨膜转运是吸收限速步骤；Ⅳ型：低溶解度、低透膜性。适当的油/水分配系数很重要。30/12/201911四、药物的溶出速度★Noyes-Whitney方程溶出速度：dC/dt=kS(Cs-C)Cs为固体药物表面的饱和浓度，C为溶液中药物的浓度，S为固体表面积，k为溶出速度常数，D为药物的扩散系数，h为扩散边界厚度。Noyes-Whitneyequationwasfoundedin1897,whichrelatestherateofdissolutionofsolidstothepropertiesofthesolidandthedissolutionmedium.Where:istherateofdissolution.Aisthesurfaceareaofthesolid.Cistheconcentrationofthesolidinthebulkdissolutionmedium.Csistheconcentrationofthesolidinthediffusionlayersurroundingthesolid.Disthediffusioncoefficient.Listhediffusionlayerthickness.LCCDAdts)(dWdtdWA.Noyes(1866–1936)W.Whitney(1868-1958)30/12/201913增加药物溶出速率方法增大表面积（S）——粉碎、微粉化；增加CS（溶解度）——加温，固体分散体，包合，变晶型；减少C——加大溶液体积，增强搅拌；增加溶出速度常数（k）——加温，增强搅拌等。难溶性药物增加药物溶出表面积制成固体分散体环糊精包合物)11(2ln1212rrRTMssOstwaldFreundlichequation30/12/201915第二节粉体学基础30/12/201916一、概述粉体（powder）是指由无数个细微固体粒子组成的集合体。基本单元为粒子，100μm称粉，100μm称粒。粉体学（micromeritics）是研究粉体的基本性质及应用的科学。粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。30/12/201917二、粉体的性质（一）粒径与粒度分布粒子的大小对粉体的性质有重要影响，是基本的、决定性的指标。粒子大小用粒径来表示；粒度含有粒子大小和粒径分布的双重意义。通常粒子形态很不规则，可采用不同方法测定其粒径，其物理意义不同，测定值也不同。30/12/201918（一）粒径与粒度分布1、粒径的表示方法平均粒径（meandiameter）测定若干粒子的粒径，然后用它们的平均粒径来表示粉体的大小。平均粒径的表示方法有多种，如算术平均径、几何平均径、体面积平均径、重量平均径等，其中最常用的是中位径D50。30/12/201919（一）粒径与粒度分布2、粒度分布（particlesizedistribution)不同粒径的粒子群在粉体中分布的情况。反映粒子大小均匀性。30/12/201920（一）粒径与粒度分布4、测定粒径的方法（1）显微镜法：药典规定的第一法，几何学粒径。（2）筛分法：药典规定的第二法，测量粒径和粒径分布；误差大；45m。（3）激光衍射法：药典规定第三法，先进、应用广泛的新方法。激光粒度测定仪，操作简便、速度快、测定准确。范围：0.01~3000μm。30/12/2019214、测定粒径的方法（4）库尔特计数法:测定速度快；可用于混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等。（5）沉降法：Stokes方程，可分Andreasen吸管法、离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等。（6）比表面积法：气体吸附法和透过法。30/12/201922（二）粉体的流动性流动性粉体的流动性（flowability）可用休止角、流出速度和压缩度来衡量。休止角（angleofrepose）静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角为休止角，用表示。越小流动性越好。θ≤30°流动性好，θ≤40°可满足生产过程中流动性的需求。30/12/201923休止角的测定方法休止角30/12/201924（二）粉体的流动性改善流动性的方法1)适当增加粒径；2)控制湿度；3)改善粒子形态及表面粗糙度；4)添加润滑剂、助流剂。30/12/2019251、吸湿性水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（criticalrelativehumidity,CRH）。（三）粉体的吸湿性与润湿性30/12/201926（五）粉体的吸湿性与润湿性水溶性药物的吸湿平衡曲线1-尿素2-枸橼酸3-酒石酸4-对氨基水杨酸钠30/12/201927测定CRH的意义（1）CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；（2）为生产、贮藏的环境提供参考；（3）为选择防湿性辅料提供参考。（五）粉体的吸湿性与润湿性30/12/2019282、润湿性（wetting）指粉体表面吸附的空气被液体置换的现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。润湿性用接触角表示。（五）粉体的吸湿性与润湿性30/12/201929θ=0º，完全润湿；θ=180º，完全不润湿；θ=0-90º，易被润湿；θ=90-180º，不易被润湿。30/12/201930第三节散剂Powders30/12/201931一、概述1、定义散剂(powders)是指一种或多种药物与辅料均匀混合制成的粉末状制剂。可供内服和外用。2、粒径要求一般散剂能通过6号筛的不少95%；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通7号筛的不少95%；眼用散应能全部通9号筛。30/12/2019323、特点粒径小，比表面积大、易分散、吸收迅速、起效快；外用散的覆盖面积大，具保护和收敛等作用；剂量易控制，便于婴幼儿和老人服用；工艺简单，储存、运输、携带较方便；不良臭味、刺激性与化学活性也相应增加，挥发性成分易散失。一、概述30/12/201933二、散剂的制备制备工艺：物料粉碎过筛混合分剂量质量检查包装辅料散剂30/12/201934（一）粉碎（crushing）1、定义借助机械力将大块物料破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。二、散剂的制备外加力：冲击压缩剪切弯曲研磨30/12/201935（一）粉碎2、目的（1）减小粒径，增加比表面积。（2）改善不同物料粉末混合的均匀性。（3）提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度。（4）调节物料粉末的流动性。（5）减少外用时因颗粒大而带来的刺激性。（6）加速有效成分的提取。30/12/2019363、常用粉碎方法（1）单独与混合粉碎单独混合串研法粉碎串油法粉碎氧化、还原、贵重、刺激性、毒性药；性质、硬度相似的。（一）粉碎30/12/201937串研法——含糖多的粘性药物，吸湿性强，须先将处方中其他干燥的药物粉碎，然后取一部分粉末与此类药物掺研，使成不规则的碎块和颗粒，在60℃以下充分干燥后再粉碎。串油法——含脂肪油较多的药物，需先捣成稠糊状，再与已粉碎的其他药物掺研粉碎。含脂肪多的药材（如杏仁、桃仁等）含糖多的药材（如桂元肉、熟地、天冬）（一）粉碎30/12/2019383、常用粉碎方法（2）干法与湿法粉碎干法湿法(加液研磨)水飞法低温粉碎干燥使水分＜5%非极性，晶型药，刺激性强，毒药材（一）粉碎30/12/201939水飞法——将药物和水共置于研钵或球磨机中一起研磨，使细粉漂浮于液面或混悬于水中，然后将此混悬液倾去，余下的粗粉加水反复操作，至全部药物研磨完毕。所得混悬液合并，沉降，倾去上层清液，将湿粉干燥即可得到细粉。低温粉碎——利用物料在低温状态下的脆性，借用机械应力而破碎的方法。（一）粉碎30/12/2019404、常用粉碎设备（1）研钵（2）球磨机——贵重物料，无菌粉碎（3）冲击式粉碎机——万能（4）流能磨/气流粉碎机（5）超微粉碎机（一）粉碎30/12/201941小型万能粉碎机30/12/201942球磨机是在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球构成。特点：结构简单，密闭操作，粉尘少，适于毒、剧或贵重药物及具吸湿性或刺激性强的药物粉碎等。30/12/20194330/12/201944超微粉碎机物料在磨筒内受到高加速度撞击、切磋、挤压、切割等作用，细胞级破碎30/12/201945（三）筛分（sieving）二、散剂的制备1、定义借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。2、药筛（1）冲眼筛在金属板上冲出圆形的筛孔而成。（2）编织筛用具有一定机械强度的金属丝或非金属丝编织而成。30/12/2019463、目数制药工业上，常用目数表示筛号及粉末的粗细，即以每英寸(25.4mm)长度上的筛孔数目表示。《中国药典》筛号、工业筛目、筛孔内径对照表筛号筛目筛孔内径（mm）一号筛102.000二号筛200.850三号筛500.355四号筛650.250五号筛800.180六号筛1000.150七号筛1200.125八号筛1500.090九号筛2000.075（三）筛分30/12/2019474、粉末的分等粉末细度《中国药典》2010年版规定最粗粉能全部通过一号筛，但能通过三号筛不超过20%的粉末粗粉能全部通过二号筛，但能通过四号筛不超过40%的粉末中粉能全部通过四号筛，但能通过五号筛不超过60%的粉末细粉能全部通过五号筛，但能通过六号筛不超过95%的粉末最细粉能全部通过六号筛，但能通过七号筛不超过95%的粉末极细粉能全部通过八号筛，但能通过九号筛不超过95%的粉末（三）筛分30/12/2019485、常用设备（三）筛分机械筛摇动筛振荡筛手工筛30/12/201949可用马达带动，量少时用手摇动，常用于粒度分布的测定或少量剧毒药、刺激性药物的筛分。30/12/201950利用机械或电磁作用使筛产生振动而将药料进行分离。特点：分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻。30/12/201951（