急性缺血性脑卒中的溶栓治疗(郭秀海)

急性缺血性脑卒中的溶栓治疗郭秀海首都医科大学宣武医院神经内科NINDS-ECASSⅢ•漫长的历程和艰难的探索换来宝贵的经验•3h4.5h•现实不容乐观1.8%-4.1%•思考JohnstonSC,etal.Stroke2001;32(5):1061-8.KatzanIL,etal.JAMA2000;283(9):1151-8.低溶栓率原因•公众知晓率低•急救机构认识不足•没有溶栓资质/经验的下级医院延误时间•急诊绿色通道有待健全•溶栓专业队伍业务培训•配套设施及技术保障（外科、内科及辅诊科室配合）纲要•缺血性脑卒中的诊断程序•溶栓患者的筛选•不同亚型卒中患者的治疗意见•溶栓相关技术是否为脑卒中缺血性/出血性脑卒中确定卒中的部位、严重程度病因诊断是否能溶栓治疗静脉/动脉？诊断程序急性卒中患者急诊诊断项目时间就是大脑timeisbrain1.91201200020040060080010001200perminperhourperstrokeneuronslostmillionsSaver.Stroke2006;37:263脑血管床的示意图：显示了不同的再灌注方法，其中一些仍处于实验阶段半暗带的比率与再通的时间From:Hammer:Neurolog,Volume9(6).November2003.280-289Nummberneededtotreattoachieveexcellentrecovery(Mrs0,1)•Timetotreatmentwithintravenousalteplaseandoutcomeinstroke:anupdatedpooledanalysisofECASS,ATLANTIS,NINDS,andEPITHETtrials.KennedyRLeeetal.2010•90min3.5•3hours7•3-4.5hours14根据发病时间和普通CT/MRI用多模式影像来选择超时间窗的患者进行再灌注治疗筛选溶栓治疗患者的策略选择rt-PA治疗的合适患者•入选标准–年龄18～80岁–脑功能损害的体征持续存在超过1小时，并且比较严重（NIHSS4分）–症状开始出现至静脉干预时间4.5小时（对于4.5－6小时患者，在充分影像学信息支持下，可考虑静脉溶栓）–脑CT已排出颅内出血且无早期大面积脑梗死影像改变–患者或家属对静脉溶栓的收益/风险知情，并签署知情同意书In:DiPiroJT,etal.Pharmacotherapy:Apathophysiologicapproach.6thed.NewYork:McGraw-Hill;2005.p.420.排除标准1.CT有明确的颅内出血证据；2.临床上怀疑为SAH（无论CT有无阳性发现）；3.此次卒中过程中有明确的痫性发作；4.既往有颅内出血史（包括可疑性蛛网膜下腔出血）、动静脉畸形史或颅内动脉瘤史；5.最近3月内有颅内手术史、严重的头部外伤史、心肌梗死史、脑梗死（不包括陈旧性小腔隙梗死而未留神经功能体征）；6.最近3周内有消化道、泌尿系统等出血史；7.最近2周内有外科手术史；8.最近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺史；9.明确的颅内出血倾向（PLT100,000/mm3；48小时内接受肝素治疗，且APTT高于正常上限；最近接受抗凝治疗，并且INR正常的1.5倍）；10.血糖2.7mmol/L或22.2mmol/L;11.血压难以控制在180/100mmHg以下；12.CT显示低密度1/3MCA区域（MCA区脑梗死）13.严重的心、肝、肾功能不全；14.伴发其他严重疾患，预计生存年限1年。时间窗oddsratioforfavourableoutcomeat3moninIVrt-PA-treatedpatientsHacke.Lancet2004;363:768-774荟萃NINDS(ⅠⅡ,3-h)ECASS(ⅠⅡ6-h)ATLANTIS(Ⅰ,6-hⅡ,5-h)SiteofocclusionEarlyRecanalizationafterIVtPA*ICAterminus(n=17+23)5%(2/40)MCAM1(n=166+65)30%(70/231)MCAM2(n=116+13)42%(54/129)Basilar(n=10+25)11%(4/35)Overall(n=331+127)30%(136/458)*Recanalizationratedependsontiming,modalityandcriteriausedPooledresultsofSaqquretalStroke2007&BhatiaetalStroke2010*2hrTCDrecanmixTCDandDSArecan“afterIVtPA”Bhatia2010Saqqur2007闭塞部位：IV溶栓治疗效果荟萃高龄与青少年•80岁以上和小于80岁患者IV-rt-PA治疗6项试验，大于80岁sICH的风险未增加3个月死亡率较80岁以下者高3倍，且更难取得良好预后•临床试验没有纳入18岁以下的卒中患者只报道过少数12至16岁之间的溶栓病例中没有发现并发症，且预后良好EngelterST,etal.AgeAgeing.2006;35:572–580；GormanMJ,etal.CerebrovascDis.2002;13:285–287.AlbisettiM.ThrombRes.2006;118:95–105后循环卒中•大约1/5的缺血性卒中发生在后循环，基底动脉的闭塞是最严重的卒中•开放性研究显示静脉用rt-PA溶栓同样有效。•Lindberg等报道了50例经动脉血管造影证实基底动脉闭塞患者静脉用rt-PA的疗效，发现患者的存活率、血管再通率以及生活自理能力与血管内治疗组相似。•一项比较静脉（76例患者）和动脉（344例患者）溶栓的meta分析发现其生存率和预后结果大体相当，24%的动脉溶栓患者和22%的静脉溶栓患者预后良好。•李慎茂等68例基底动脉溶栓短期预后良好41/68,再通率45/68建议高质量RCT研究HackeW,etal.Stroke.1988;19:1216–1222；LindsbergPJ,etal.JAMA.2004;292:1862–1866；LindsbergPJ,etal.Stroke.2006;37:922–928.严重的卒中•严重卒中患者（NIHSS评分20）rt-PA均预后不良？因为这些患者的出血风险较高。NINDS的事后分析、NINDS的荟萃分析、ECASS和ATLANTIS试验所显示，仍可从治疗中获益•超过1/3大脑中动脉供血区的早期缺血迹象（包括灰白质界线不清、低密度、脑回肿胀）是决定是否溶栓治疗还有争议TheNINDSt-PAStrokeStudyGroup.Stroke.1997;28:2109–2118；KwiatkowskiT,etal.AnnEmergMed.2005;45:377–384；DemchukAM,etal.Stroke.2005;36:2110–2115；PatelSC,etal.JAMA.2001;286:2830–2838轻症或症状迅速改善的患者•很多卒中患者没接受rt-PA静脉溶栓是因为症状轻微或卒中症状正在改善而风险收益比并不确定•这些病例中的有些预后不好•NINDS试验的事后亚组分析显示轻微卒中症状患者用rt-PA静脉溶栓的疗效和整个队列的总治疗效果没有差异•大约1/3就诊时神经功能缺失症状迅速改善的急性卒中患者随后加重TheGUSTOinvestigators.NEnglJMed.1993;329:673–682；BrassLM,etal.Stroke.2000;31:1802–1811.•比例20%～30%•病因：闭塞后再通穿支动脉/皮质支动脉闭塞•预后：有报道75%预后良好•争议：溶栓是否受益？•关键：半暗带是否存在•方法：目前影像学手段受限•建议：掌握时间窗及相关评价脑血管造影/CTA未见动脉闭塞Stroke,2004,35(5):1135-1138卒中时癫痫•临床检查和NCCT扫描很难区分缺血性卒中和癫痫发作后的Todd麻痹，目前指南将卒中发病时出现癫痫的患者排除溶栓治疗•进一步影像评价：DWI/PWI/MRA、灌注CTP/CTA可以用于证实合并癫痫时诊断急性缺血性卒中SelimM,etal.CerebrovascDis.2002;14:54–57；SylajaPN,etal.Stroke.2006;37:915–917.3个月内有卒中史•急性心肌梗死患者的溶栓试验中将近期3个月有新发卒中的患者作为排除标准，因此对先前的卒中与脑出血的相关风险发生率的资料不多。近期有心肌梗死的卒中•心包炎是溶栓禁忌症•急性心肌梗死时常常发生心包积液，近期心肌缺血的急性卒中患者的溶栓治疗有心包积血和致死性心包填塞的风险•然而欧洲指南的禁忌症中并不包括近期心肌梗死KremenSA,etal.CerebrovascDis.2005;20:478–479颈动脉夹层•颈动脉夹层占年轻卒中患者的10-20%•溶栓治疗理论上可能会加重血管壁血肿•已有50多例颈动脉夹层所致的急性卒中患者静脉溶栓治疗报道，溶栓治疗安全有效，无新发或神经功能缺失加重、SAH或颈动脉破裂•对合并重度狭窄者不建议早期支架成型,建议积极内科治疗基础上动态观察变化GeorgiadisD,etal.Neurology.2005;64:1612–1614.颅内动脉瘤或动静脉畸形•以前经治疗的动脉瘤、偶然发现的未破裂的动脉瘤、或脑动静脉畸形的存在都可能增加溶栓治疗颅内出血的风险。•目前只有少数病例报道KaneI,etal.CerebrovascDis.2005;20:51–52.心脏附壁血栓•心脏血栓不是静脉应用rt-PA的既定禁忌症，但溶栓药有加快心脏血栓分解并导致栓塞的潜在危险•急性心肌梗死接受系统性溶栓治疗的患者中观察到1.5%出现血栓栓塞并发症•也有静脉rt-PA治疗缺血性卒中导致脑栓塞再发、栓塞性心肌梗死、下肢动脉栓塞的病例报道Gomez-BeldarrainM,etal.Neurology.2006;67:1096–1097；MeissnerW,etal.CerebrovascDis.2006;22:213–214.孕妇•孕期应用溶栓剂主要顾虑是对胎盘的影响，有可能导致早产、胎盘早剥或胎儿死亡•怀孕期间接受rt-PA治疗约30例，其中6例用rt-PA静脉溶栓与非孕期患者相比其并发症发生率相似，而胎儿并未受影响。rt-PA不能透过胎盘，鼠和家兔的研究并未发现致畸性•怀孕的缺血性卒中患者不宜拒绝静脉rt-PA治疗，必须仔细权衡风险和收益LeonhardtG,etal.JThrombThrombolysis.2006;21:271–276；月经期妇女•活动性出血是溶栓治疗的禁忌症•有限的文献资料结论是对经期妇女静脉应用rt-PA是相对安全的，而不应拒绝或推迟应用•患者的月经量可能增加，并可能需要输血，尤其是当在月经的首日溶栓或患者有功能失调性子宫出血史的患者建议可否动脉溶栓？MurugappanA,etal.Neurology.2006;66:768–770；WeinTH,etal.Stroke.2002;33:2506–2508.近期手术史•近期有过大手术是静脉溶栓的禁忌症，因为溶栓剂可能会破坏术区的止血功能而导致严重出血•然而，对于手术较小、伤口不深、出现出血并发症经保守治疗可控制的患者而言，溶栓也许是可行的•对手术后发生卒中的患者，可选择动脉溶栓或机械取栓术MullenMT,etal.NeurolClin.2006;24:783–793高血糖•高血糖影响纤溶过程，延迟rt-PA诱导的缺血半暗带的再灌注，而且也和增加脑出血和使预后恶化相关•高血糖可诱导内皮细胞出现各种生化改变加速损伤缺血区的血管，这可能是再灌注后脑出血发生率增加的最主要原因•在NINDS试验中，血糖水平高于22.2mmol/L的患者被排除在外。•AHA,ASA指