急性脓毒症凝血病

急性脓毒症凝血病JeffSimmonsandJean-FrancoisPittet脓毒症，被定义为存在感染和宿主炎症，是一种全球范围内死亡率增加的致死性的临床综合征。严重的病例，其凝血系广泛地被激活，伴随多种凝血因子消耗，从而导致播散性血管内凝血（DIC）。DIC出现预示着死亡率更高。了解炎症和弥漫性血栓的机制将允许治疗干预获得进展。急性脓毒症凝血病是一个动态的过程，既花费时间，又特别消耗财力。与传统的检验相比，全血凝血方面的检验可提供更多临床有用的信息。在脓毒症中，调整血栓的天然的抗凝剂是下调的。当全身炎症和高凝存在时，患者可能对从凝血系统的调解中获得益处。合适时机的抗凝治疗可能最终导致多器官功能不全发生率降低。近期的发现脓毒症凝血病的发病机制是，由致凝血机制上调且同时天然的抗凝剂下调共同作用而引起。由侵袭性微生物所致的炎症是治疗过程中不能被消除的一种自然的宿主防御。预防多器官功能不全的成功的策略集中在DIC高危患者分层识别，以及恢复炎症和凝血之间的平衡。总结对于脓毒症患者，预防DIC是预防多器官功能不全导致死亡的关键治疗靶点。为了治疗，应用血栓弹力图、DIC的特异性指标、以及复合评分系统对于患者进行分层，是一个有研究前景的领域。关键词：凝血病，炎症，脓毒症，血栓关键点炎症和凝血紊乱是不可分割地联系在一起，两者互为激活对方的正反馈因子凝血异常在脓毒症患者中几乎普遍存在，且在多器官功能不全可能发挥关键的作用脓毒症凝血病可能是由针对单一媒介的多条途径紊乱造成的，这样解释了为什么多种单一治疗策略并不能改善预后的原因针对急性脓毒症凝血病理想化的治疗应是恢复炎症和凝血间的平衡，对于感染的宿主反应不要有负面的影响。治疗策略是处于敏感时期、且应针对正处于进展为DIC的高危患者。前言脓毒症已经被用于描述为动态的且经常是威胁生命的对于感染的全身宿主反应。几个世纪以来，医生们一直在寻找一些控制该疾病的负担的线索。1841年，奥地利内科医生IgnazSemmelweiss观察发现，“学生们和医生们近期解剖污染的手和手指，会把处理尸体的污染药传递给正在分娩的母体生殖器官中。通过这一敏锐的观察，在他当地的产科病房开展合适的手卫生策略，因脓毒症死亡的胎儿，从16%下降到3%[1]。今天，脓毒症仍然是全球范围内首位的的死亡原因，其发生率在（75-300）/10万[2,3]。在美国，脓毒症的经济负担是惊人的。每年脓毒症患者花费接近240亿美元，且该数字呈增加趋势[4]。单一的脓毒症死亡率为25%，但是当合并器官功能不全，其死亡率成倍增加[3]。目前，更多注意力集中在对脓毒症的炎症宿主反应方面。事实上，脓毒症患者展示出一些炎症生物标志物，往往先于器官功能衰竭出现，这些标志物和器官衰竭之间呈一种因果关系。[5]。对感染的炎症反应，可能最终作为抵御微生物入侵的一种保护机制；然而，当这种反应过分夸大时，炎症可导致多器官功能不全（MODS）。炎症和凝血紊乱密不可分地联系在一起，两者互为激活对方的正反馈因子[6]。凝血异常在脓毒症患者中几乎普遍存在，可能在MODS中发挥了关键作用[7]。急性脓毒症凝血病（CAS）从显性血栓栓塞性病变到微血管纤维蛋白沉积，变化多端。在严重的病例，爆发性DIC表现为既有血栓形成，又有弥漫性出血。急性脓毒症凝血病可能是针对单一媒介的多种途径紊乱造成的，这样解释了为什么多重单一的治疗不能改善预后的原因[4]。本文将讨论在急性脓毒症凝血病的发病机制，以及它如何与MODS发生关联的。本文还将重点关注检测凝血状态的工具，以及可能的治疗干预措施。脓毒症凝血功能检测急性脓毒症中，凝血障碍的检测是一项复杂且时间敏感的尝试，最好由一系列检测手段来解释。传统的凝血实验室检查，如凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原均存在一些限制。首先，基于血浆的凝血试验消除了血小板，有助于血栓的形成。血小板活，通过提供凝血酶生成的表面，促使凝血因子聚集，传递至整个凝血系统，从而有助于血栓形成[8]。传统的凝血实验室检查不能反映体内凝血,不能提供定性或功能数据。传统的凝血实验室检查的备选检测，如天然的抗凝剂、纤溶活性标志物、以及DIC分子标志物，对于特定疾病的模式并未得到证实，在临床上并不可行。传统的凝血实验室检查通常面临与之类似缺憾（见下述）：DIC传统的凝血实验室检查项目如下：（1）血小板计数（2）凝血酶原时间/部分凝血活酶时间/国际标准化比例（INR）（3）纤维蛋白原（4）纤溶标志物：D二聚体（纤维蛋白降解产物）（5）抗凝标记物：蛋白C（PC）以及抗凝血酶（AT）III（6）纤溶活性：纤溶酶原和α2抗纤维蛋白溶酶（7）抗纤溶活性：纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-I）（8）DIC标志物：血酶原活化片段F1+2，凝9（FIX），以及因子10（FX）活化肽，以及（9）复合评分系统全血粘弹性实验理论上，全血粘弹性检测应给临床医师提供体内凝血状态的概览。采用一系列方式，脓毒症患者凝血功能的进展演化可以被加以识别，从而被用于指导治疗。理想情况下，对于处于正发展为MODS高危的脓毒症患者，它可以提供预后价值。不幸的是，在脓毒症常规监测方面，支持应用血栓弹力测量法（TEM）的证据是低度到中度[9]。此外，对于脓毒症，还缺乏应用TEM决定合适的治疗规范。还有，对血液高凝状态和低凝状态的定义尚无标准化，且在临床试验中，其应用内在有效性还经常存在顾虑[9]。在脓毒症凝血病相关的监测方面，各种研究结果千差万别。通常与传统内测定，凝血实验室检查相比，在首个48h测量，血栓弹力测量法测量在均正常范围内。值得注意的是，被认为低凝的患者（反应时间延长，α角减低，或者最大振幅减小）死亡率增加，更常出现DIC[9]。在一项包含30例严重脓毒患者、随访超过2天的研究中，有更高SOFA评分和APACHEII评分的患者，其最大凝块硬度降低，且血凝块形成时间延长[10]。在进展为凝血病的预测方面，血栓弹力测量法可作为一种有益的阴性预测工具。有关血栓弹力测量法在预测急性脓毒症死亡率的预测价值方面，早期低凝状态是预测一系列严重脓毒症患者的28天死亡率独立的危险因素[9,11]。Adamzik将简化的急性生理评分II（SAPSII）和SOFA评分与旋转的血栓弹力测量法（ROTEM）测定的数值做比较，发现这些系统之间存在良好的相关性。事实上，ROTEM测定数值中有的病理性变化者30天生存率为58.7%，而当这些数值均正常时，其生存率却为85.7%。本研究98例患者中，以Rotem预测生存率要优于SAPSII评分系统和SOFA评分系统[12]。Ostrowski等人[13]用血栓弹力图监测入住ICU重症患者，其研究发现，低凝状态占22%，正常占48%，高凝状态占30%。低凝状态的患者，往往发展到MODS和死亡。入院时正常、且发展为低凝状态的患者，其死亡率为80%。多数研究中，一个重要的发现是，入院时高凝状态或正常凝血状态的患者，较少发展到MODS和死亡。对于那些在进展到器官衰竭的高危患者，这一发现可考虑进行危险分层。对于脓毒症，血小板聚集法提供了另一种重要的粘弹性测量方法。该检验方法，采用多个血小板激动剂和线圈的电阻抗，以确定全血样本的血小板功能。Brenner等[14]对90例患者进行多次检验，其中30为严重脓毒症患者、30例外科术后患者、30例健康对照。与外科术后和健康志愿者相比，给予标准的激动剂后的脓毒症患者，其血小板聚集功能显著降低。在危重人群中，血小板减少和血小板功能不全的结果已清楚地说明，当血小板功能不全存在，延长在重症监护病房住院时间，会显着增加死亡率[15]。脓毒症凝血病的复合筛选从脓毒症诱发的凝血病中找出能预测正演变为MODS的高危患者，应用联合的参数是当前研究领域的热点。诊断方法，如国际血栓与止血协会DIC评分，SAPSII，SOFA，及APACHEII，联合经典的和粘弹性测量可以提供最准确的预后价值[16]。2005年的研究，对凝血病使用了复合评分显示，严重脓毒症凝血障碍发生在首个24小时。,第1天的凝血病恶化，其28天死亡率更高[5]。相关。Koyama等人[17]评估脓毒症中已证实的多个血浆标标志物，如凝血酶-抗凝血酶（TAT）复合物、PC、及PAI-1，以便估计死亡率和发展显性DIC的可能性。当这些血浆标志物被组合，对于指定的患者，出现显性DIC曲线下面积的可达0.95。脓毒症中血栓形成的发病机制严重脓毒症患者死后尸检显示，常常弥漫性出血伴有微血管血栓形成和终末器官损害[18]。动物研究表明，利用内毒素血症制造的动物模型显示，脓毒症引起血管纤维蛋白沉积，导致器官功能衰竭。阻断或逆转这些动物的凝血病，已被证明可逆转器官功能障碍[19,20]。最后，临床研究结果显示，诊断DIC患者的死亡率增加，表明DIC的预防是一个重要的治疗目标[21]。促凝剂的上调在脓毒症患者，宿主对入侵的微生物的炎症反应迅速启动促凝血的状态。在肿瘤坏死因子和内毒素注入人类诱导的脓毒症模型中，在数小时可侦测到内凝血酶的生成[22,23]。此外，在脂多糖（LPS）输注的兔模型中，15分钟内可观察到内皮细胞损伤，其损伤了重要的抗凝血机制[24]。成这种促凝状态出现的关键，是组织因子和炎症细胞因子的释放之间的相互作用。组织因子的表达似乎是在急性脓毒症凝血病始动事件。组织因子是负责结合并激活VII因子于细胞表面，从而形成酶-辅助因子复合体，导致Xa因子的产量扩增。早期脓毒症患者，不仅是织因子增加，而且在动物模型中，组织因子途径受损阻止了凝血异常发生[25,26]。对组织因子的主要来源的争论论持续存在，因为许多细胞类型都能表达组织因子。内皮细胞和单核巨噬细胞（如单核细胞和巨噬细胞）能够表达组织因子，正如肺、肾脏以及脑星形胶质细胞能够表达一样[27]。在小鼠中单核细胞微粒表达组织因子，也显示激活了凝血系统[28]。致炎细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1和IL-6，在组织因子表达后被上调，这些致炎因子在抑制天然抗凝剂和引起内皮损伤方面起了主要作用[29]。接下来，继发于炎症，血小板活化因子（PAF）是直接被释放[30]。血小板活化导致一些血栓形成的加速。首先，血小板P选择素表达，引起单核细胞组织因子表达增加，以及血小板粘附至白细胞与内皮细胞增加[31,32]。一旦粘附到白细胞和内皮细胞，血小板作为凝血酶生成和其他凝血因子的细胞信号传递的一个表面[8]。抗凝受损在严重脓毒症中，三种内源性抗凝剂受损是显著的，这有助于早期炎症阶段的高凝状态（图1）。图1脓毒症中的炎症和凝血。此图描绘了促凝血机制和抗凝剂作用的位点。aPC：活化蛋白C；AT：抗凝血酶；TFPI：组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物（TFPI）是一种早期凝血途径的调节剂，其受组织因子和FVIIa作用而被活化。TFPI（以前称为外源性途径抑制剂）在两个环节充当阻止初始的凝血作用。首先，TFPI结合并抑制FXa。第二，TFPI-FXa复合物结合并抑制组织因子-FVIIa，从而阻止凝血早期放大。在脓毒症，TFPI既被消耗又处于降解状态，从而导致凝血状态[33]。TFPI很快被消耗，因为它在血浆浓度相对小，约1-2.5nM[34]。血管内皮细胞表达的TFPI也由纤溶酶强有力地降解，而纤溶酶在脓毒症早期是上调的。该结果在注入大肠杆菌的狒狒模型上被证实，当TFPI活性下降，恰逢最大组织纤溶酶原激活剂活性最大[35]。活化的蛋白C（APC）是一种强效的抗凝剂，也有致纤溶和抗炎的特性。因此，在脓毒症APC紊乱明显有助于早期的高凝状态。一旦凝血酶联结到凝血酶调节蛋白上，PC即被活化。内皮细胞的PC受体和辅因子蛋白S放大其活化效应数倍[36]。一旦被激活，PC蛋白水解裂解因子V和VII，而二者是凝血酶生产必不可少的。