慢性乙丙型肝炎儿童抗病毒治疗现状及进展

慢性乙、丙型肝炎儿童抗病毒治疗现状及进展中国成人慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)抗病毒治疗已达成共识，但儿童CHB和CHC抗病毒治疗的临床证据尚少，且有争议，现就目前CHB、CHC儿童抗病毒治疗现状及进展作一评述。一、儿童CHB抗病毒治疗的现状及进展(一)儿童CHB抗病毒治疗的目标和时机儿童CHB治疗目标很明确，就是最大限度抑制病毒复制，减少肝脏炎症坏死，逆转肝脏纤维化，阻止肝脏疾病的活动性进展，从而降低患儿进入成人期后活动进展型肝病及晚期重症肝病的发生率[1,2,3,4]。尽管乙型肝炎表面抗原(HBsAg)转阴和(或)HBsAg血清转化的发生率较低，但这依然是抗病毒治疗的最终目标[4]。慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染儿童只要病情进入免疫清除期即需启动抗病毒治疗，但失代偿肝病儿童应尽早给予抗病毒治疗[1,2,3,4]。在判断患儿是否进入免疫清除期时，丙氨酸转氨酶(ALT)是主要指标之一[1,2,3,4]，但非必备条件，一些病例还需要肝脏组织学证据。另外，还有可能要根据肝病家族史尤其是肝癌家族史来决定是否给予抗病毒治疗，以免患儿错过最佳的治疗时机。(二)CHB儿童抗病毒治疗的药物及方案目前，中国食品药品监督管理局(CFDA)批准6种药物治疗成人CHB，包括2种干扰素和4种核苷(酸)类似物(NAs)。2种干扰素为α干扰素(IFN–α)及聚乙二醇(PEG)–IFN，通过免疫调节和抗病毒治疗两种作用模式抑制病毒，停药后可获得持久的疗效，无耐药性突变，且有清除HBsAg的机会；4种NAs为拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)及替比夫定(L–dT)，通过持续使用抑制HBV增殖而取得维持应答。成人一线治疗推荐IFN–α、PEG–IFN、ETV或替诺福韦(中国未上市)，儿童抗病毒治疗药物(表1)十分有限，而且多是成人的二线用药。因此，对儿童肝病医生来说，选择治疗决策是一个严峻的挑战。药物使用年龄(岁)美国FDACFDA指南建议优点缺点IFN–α≥1≥18≥12疗程确定，无耐药，隔日1次注射痛，每周多次用药，类流感症状，血液学不良反应，甲状腺功能改变，精神神经症状PEG–IFN≥18≥18≥18确定疗程，1次/周，无耐药同上LAM≥12≥16≥12口服，不良反应少耐药率高和疗程不确定ADV≥2≥18≥12口服，不良反应少，耐药率低，对LAM耐药有效肾毒性，疗程不确定，抗病毒效力低ETV≥16≥16≥16抗病毒效力强，高基因屏障耐药，口服，不良反应少不确定疗程，重症肝病引起乳酸酸中毒L–dT≥16≥16≥16口服，不良反应少，HBeAg血清转换率高疗程不确定，耐药机制与LAM相似但发生率低，可引起外周神经炎和CK升高，不能与IFN联用1．干扰素类：(1)IFN–α：IFN–α治疗儿童CHB的一项大样本多中心随机对照试验显示，治疗组26%的病例HBVDNA检测不到，对照组为11%；ALT高于正常上限2倍的儿童可以提高到35%；10%的儿童HBsAg血清转化，对照组只有1%。荟萃分析显示，儿童HBV感染后应用IFN–α抗病毒治疗的患儿中有20%～40%发生乙型肝炎E抗原(HBeAg)血清转换和ALT恢复正常[5,6]。一项IFN–α治疗儿童CHB506例的临床研究观察到，HBeAg阴转率为36.5%，高于同期成人(32.2%)；HBVDNA检测不到15.4%(成人15.03%)；经随访，肝脏损害明显恢复[7]，证实了上述观点。抗病毒治疗应答的主要预测因素与成人一致[7,8,9]。有研究表明，CHB患儿5岁以前抗病毒治疗能取得更好的效果[10]。IFN–α禁用于失代偿期肝病的患儿。目前国内公认儿童乙肝IFN–α治疗至少1年才能获得较好的疗效，延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率[11]。在剂量上，普遍推荐标准IFN–α为3～5MU/m2体表面积，隔日1次。但IFN–α治疗个体差异较大，应根据患儿年龄、体重、基础肝脏疾病、耐受性、血中性粒细胞绝对值、血小板等调节用量，强调个体化用药[7]。由于既往治疗剂量过小，疗程偏短，缺乏个体化治疗，从而导致疗效不够满意。(2)PEG–IFN：PEG–IFN治疗儿童CHB有数个小样本报道，瑞典建议慢性HBV感染儿童使用PEG–IFN[12]。2010年亚太肝病年会[13]上报告了PEG–IFNα–2a延长疗程(96周)治疗45例儿童HBeAg阳性CHB，结果显示疗程48周HBeAg转换率为23.8%，96周高达91.9%；48周HBsAg无一例阴转，96周达18.9%；而不良反应与标准IFN–α相似。PEG–IFNα–2a治疗儿童CHB的全球多中心临床试验已于2012年启动。2．NAs：(1)LAM：患儿的治疗剂量为3mg/(kg·d)，最大剂量为100mg/d[14,15]。1、2、3年LAM治疗耐药率分别为19%、49%与64%。LAM的高耐药率影响其成为儿童抗病毒的首选或长期用药。美国2010年儿童CHB治疗专家共识中将LAM作为二线用药，提出儿童病例NAs的理想选择顺序是ETV、ADV，最后是LAM[2]。中国CHB防治指南(2010版)中LAM不是首选抗病毒治疗药物[1]。(2)ADV：一项关于173例HBeAg阳性2～17岁儿童在ALT高于至少1.5倍正常上限的多中心随机对照研究显示，48周时12～17岁治疗组与对照组疗效显著(23%比0)；并显示ADV在儿童和青少年人群中总体耐受良好，未发现病毒耐药[16]。该试验延长治疗至5年，有101例完成了研究[17]，其中54例发生HBeAg血清学转换，5例HBsAg阴转，1例ADV相关耐药，表明延长治疗是安全的。ADV治疗儿童的研究报道不多，因此，ADV最佳治疗期限及复发率尚不明确。(3)ETV及其他：美国FDA已批准ETV在2岁以上患儿中使用。替诺福韦已在HBV青少年中进行临床试验，但在HIV感染儿童中的应用提示，替诺福韦有骨矿物质密度减少和肾脏近曲小管的损害[18]，因此有待进一步的详细评估。(4)NAs治疗不良事件的监测、停药指征和治疗失败、耐药及耐药的处理：NAs通常比较安全，成人用药中极少见肾损伤、重度的肌酸激酶升高、乳酸酸中毒或导致肺癌，儿童中罕见报道。单药治疗儿童疗程至少12个月，尤其中国儿童需要更长疗程。HBeAg阳性儿童，若血清HBVDNA检测不到伴HBeAg血清转化，还应巩固治疗至少12个月，仍不明确最佳的治疗持续时间。HBeAg阴性CHB儿童可能需要更长时间。成人停药1～2年内复发率为80%～90%[1]，复发可发生在停药后任何阶段。停止治疗后6个月内，至少每月监测肝功能。所有NAs均可发生耐药性变异，单药治疗耐药发生率高于与IFN–α或PEG–IFN联合治疗。耐药导致HBeAg血清转换降低、病毒学和组织学改善逆转、疾病继续进展、原有肝病恶化，肝移植患儿可能出现移植失败及死亡的风险。因此，接受NAs的患儿必须每3个月测定血清HBVDNA水平。发生病毒耐药后应及时挽救治疗，根据病毒变异和肝组织学严重程度调整抗病毒治疗策略。3．联合治疗：儿童CHB的联合抗病毒治疗多是小样本的临床研究[3,19,20]，主要是不同剂量的IFN–α在不同的时间点联合NAs治疗，结果均取得了较好的疗效和安全性。177例患儿用LAM联合IFNα–2a9MU/m2治疗6个月的研究结果表明，联合治疗较单一治疗取得了更高的应答率和病毒清除率[19]，但需进一步的多中心随机对照试验去证实在儿童病例联合治疗的疗效及安全性。二、儿童CHC的抗病毒治疗现状及进展1．儿童CHC的抗病毒治疗时机及目标：80%以上的儿童丙型肝炎病毒(HCV)血症将持续到成人期，纤维化持续缓慢进展，导致晚期肝病的早期出现，因此，大多数专家主张儿童期积极抗病毒治疗。目前的临床研究证实，儿童抗病毒治疗安全有效，而青少年和青年忙于学业或工作，反而导致不遵从医嘱治疗及随访，幼儿较青少年可能更容易接受治疗并完成全疗程[21]，故倾向于儿童早期即抗病毒治疗。也有少数专家认为，儿童与成人比较并未提高应答率，而且不良反应多见，可以暂时不治疗。总的来说，是否治疗需要权衡多个方面，包括年龄、病情、治疗方案、疗效、不良反应、依从性和治疗意愿[22]。儿童CHC治疗目标与成人一致[23]。治疗指征是出现持续的ALT升高和(或)HCVRNA阳性和(或)肝脏出现进展性纤维化即开始抗病毒治疗。2．CHC患儿抗病毒治疗方案：儿童CHC可选择的治疗是IFN–α或PEG–IFN联合利巴韦林(RBV)。美国肝病协会(AASLD)推荐并经FDA批准PEG–IFN联合RBV是成人和3～17岁儿童CHC的一线治疗方案[24]。剂量为PEG–IFNα–2b每周60μg/m2，PEG–IFNα–2a每周104μg/m2，皮下注射。RBV剂量为15mg/(kg·d)，分2次口服。推荐疗程：丙肝基因1、4型48周；2、3型低病毒载量(6×105U/ml)24周，高病毒载量(6×105U/ml)48周。一项多中心(欧洲和美国)开放性研究采用PEG–IFNα–2b联合RBV治疗107例初次治疗并为代偿性肝病(3～17岁)患儿，基因2或3型与低病毒载量者治疗24周，基因1或4型与高病毒载量基因2、3型患者治疗48周，结果表明，基因2和3型持续病毒应答率(SVR)高达90%，基因1和4型SVR为53%，基因1型12%复发[25]。CHC抗病毒治疗取得SVR的预测因素包括：RVR，HCV基因2和3型和基因1型的低病毒载量[25]。RVR是SVR最强的预测因子，年龄、体重、纤维化评分和治疗依从性均可影响SVR[26]。三、中国儿童CHB和CHC抗病毒治疗的研究方向中国CHB患儿多为HBV母婴传播，在生命早期感染，抗病毒治疗难度大，尤其在适应证、抗病毒药物及策略的选择(是单药还是联合治疗)，药物的剂量、疗程、不良反应及处理等方面还有大量、深入的研究工作要做，儿童CHB个体化抗病毒治疗的相关研究仍是目前和将来一段时间重要的课题之一。在儿童CHB和CHC中还有一些特殊人群，主要包括HBV和(或)HCV,HBV和(或)HIV及HCV和(或)HIV混合感染的患儿；还有一些合并精神病，应用化疗及免疫抑制剂治疗的患儿，移植(肾脏或肝脏)和肾脏疾病(透析)等患儿；或病情已进展到肝硬化患儿；以上特殊人群的治疗疗效和安全性数据有限或尚无研究，都是参考成人推荐的治疗方案。因此，这些特殊人群的个体化治疗[4,24]亟待临床研究以解决临床难题。目前的研究表明，IFN–α联合RBV治疗儿童CHC安全有效，但儿童处于生长发育的重要阶段，儿童CHC患者何时开始治疗需要更多的循证医学证据。另外，还需要对接受抗病毒治疗的儿童HCV感染者进行IL28B基因多态性预测价值的研究。美国FDA已批准了两种蛋白酶抑制剂联合PEG–IFN和RBV治疗成人CHC基因1型初治患者，需要有儿童应用小分子治疗的药代动力学、疗效和安全性研究结果，以判断儿童患者是否可应用这些药物。亟待进一步临床研究IFN–α和PEG–IFN抗HBV和HCV治疗对儿童生长发育和认知的影响[25]，同时也需要加强对其他不良反应的对症处理。