晚期食管癌FP方案时辰化疗近期疗效观察

晚期食管癌FP方案时辰化疗近期疗效观察王守华、蒋从飞响水县人民医院肿瘤科江苏盐城224600摘要：目的观察FP方案时辰化疗与常规化疗治疗晚期食管癌的近期疗效和不良反应.方法晚期或接受过手术或放疗而复发食的管癌患者80例,随机分为2组各40例，时辰化疗组5-Fu500mg/m2,每日22时至次日10时给药,顺铂（DDP）20mg／m2，第1～第5天，于当天10：00～22：00给药，每3～4周为1个周期。常规化疗组5-Fu和DDP的用量及周期间隔同时辰化疗组，但时间安排在正常时间8：00~15：00,普通滴速。两组病例均同样采用5－HT3受体拮抗剂＋地塞米松止吐。完成2个周期及以上化疗者评价化疗近期疗效及不良反应。随访6～20个月.结果时辰化疗组共完成198个周期的化疗，平均每个病例完成4.95个周期，有效率为45%。常规化疗组完成189个周期，平均每例完成4.7个周期有效率为22.5%。两组总有效率比较差异有统计学意义（P0.05）。结论FP方案时辰化疗是晚期食管癌的高效低毒且经济的治疗方法.关键词晚期食管癌；时辰化疗；疗效；不良反应CurativeEffectObservationofFPChrono-ChemotherapyonAdvancedEsophagealEarcinomaWANGShouhuaJIANGCongfeiDepartmentofOncology,XiangshuiPeople'sHospital,JiangSuYancheng224600[ABSTRACT]OBJECTIVE：Toobserveshort-termefficacyandadversereactionofFPchrono-chemotherapyandconventionalchemotherapyonadvancedesophagealcancer．METHODS：advancedorreceiveoperationorradiotherapyandrecurrenceinpatientswithesophagealcancerin80cases,wererandomlydividedintotwogroupsof40patientseach,Inthecbrono-chemotherapygroup，5-Fu500mg／m2，Civdaily22amto10pmthenextday，d1tod5.cisplatin(DDP),20mg/m2,d1tod5onthesameday,10:00~22:00togivemedicine,every3to4weeksfor1cycles.conventionalchemotherapygroup5-FuandDDPdosageandintervalatthesametimechemotherapygroup,butthetimearrangementinnormaltime8AM-3PM,ordinaryspeed.Twocaseswereusingthesame5HT-3receptorant-agonistplusdexamethasoneantiemetic.Completing2cyclesandoverchemotherapyevaluationofchemotherapyefficacyandtoxicityof.Followedupfor6~20months.ResultsintheAgroupcompletedatotalof198cyclesofchemotherapy,theaveragecasecomplete4.95cycle.Bgroupcompleted189cycles,averageeverypatientscompleting4.7cycles.Twogroupsofthetotalefficiencyis45%VS22.5%respectively(P0.05).ConclusionFPregimenchemotherapyforadvancedesophagealcarcinomaisahighefficiencyandlowtoxicityandeconomictreatmentmethod.Keywords:Advancedesophagealcarcinoma;Chronochemotherapy;Efficacy;Adverseevent食管癌70%~80%以上患者就诊时已属晚期［1］，单纯放疗及外科手术已难以控制，食管癌对化疗相对敏感，因此全身化疗在综合治疗中占有重要地位。本院自2007年1月至2010年12月应用5-氟脲嘧啶及顺铂分别进行常规和时辰化疗治疗复发转移性食管癌共80例，现报告如下1.资料与方法1.1一般资料80例患者,年龄38～72岁,平均年龄55.9岁,常规化疗组40例,时辰化疗组40例。常规化疗组:肺转移7例;肝转移14例，纵膈及锁骨上淋巴结转移16例，其他转移3例；时辰化疗组:肺转移8例，肝转移12例，纵膈及锁骨上淋巴结转移15例，其他转移5例。1.2方法时辰化疗组用药为顺铂(DDP)20mg/m2每日10:00至22:00，5-FU500mg/m2每日22:00至次日10:00，采用南通爱朋医疗器械有限公司生产的ZZB注药泵模拟正弦曲线给药，持续5天，每21天重复,周而复始。常规化疗组所用药物及剂量同时辰化疗组所用药时间安排在正常时间8：00～15:00完成,2个周期及以上化疗者评价化疗近期疗效（主要是转移灶）及不良反应。1.3疗效评价疗效按1997年UICC规定的疗效标准进行评价:完全缓解(CR)：X线食管钡餐造影病灶消失，管腔基本恢复正常，CT或PET/CT无肿瘤存在征像超过1个月。部分缓解(PR)：X线食管钡餐造影及CT或PET/CT可测量肿瘤缩小≥50，无新病灶出现，持续超过1个月。稳定(SD)：X线食管钡餐造影及CT或PET/CT可测量肿瘤缩小50％，肿瘤增大25%，持续超过1个月。进展(PD)：X线食管钡餐造影及CT或PET/CT可测量肿瘤增大≥25%，或有新病灶出现。以CR+PR为总有效率。毒性评定：按1981年WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分度标准进行观察判断，分为O～IV度。1.4统计学处理采用SPSS13.0统计分析软件，计数资料采用χ2检验，P﹤0.05,差异有统计学意义。2结果2.1疗效所有患者均完成2个周期以上化疗方可评价疗效。表1时辰化疗组与常规化疗组的疗效比较组别例数CRPRNCPD时辰化疗组40315616常规化疗组4009526X22.899P值P﹥0.05时辰化疗组CR3例，常规化疗组无CR病例，但两组患者的临床完全缓解例数经统计学处理,χ2=2.899,P0.05,差异无统计学意义，可能与病例数较少有关；时辰化疗组的总有效率45%显著高于常规化疗组22.5%，经统计学处理,χ2=4.528,P0.05，差异有统计学意义，见表1。2.2不良反应表2时辰化疗组与常规化疗组的不良反应比较毒性反应时辰化疗组常规化疗组II度以上比较II度以上比较0IIIIIIIV0IIIIIIIVX2p值白细胞减少2221150032111548.134P0.005血小板减少29920025105006.262P0.025恶心呕吐307210010178537.602P0.005腹泻308200326200消化道粘膜炎34411020143300.556P﹥0.25时辰化疗组与常规化疗组Ⅱ度以上恶心呕吐反应的发生例数相比,,经统计学处理,χ2=37.602,P0.005,Ⅱ度以上白细胞减少发生例数2组相比经统计学处理,χ2=48.134,P0.005.Ⅱ度以上血小板减少发生的例数2组相比经统计学处理,χ2=6.262,P0.025，差异均有统计学意义。而腹泻、消化道粘膜炎无差异，见表2。3.讨论目前顺铂(DDP)和氟尿嘧啶(5-FU)联合化疗(FP方案)已广泛用于治疗晚期食管癌，被认为是晚期食管癌的标准方案，但该方案的有效率为33%～36%，MST仅6．7个月［2］，对转移灶的有效率仅为25%~35%［3］，且由于5-FU和DDP化疗剂量较大，骨髓抑制重，消化道反应较大［4］，难在体质较弱的肿瘤患者身上应用，同时对于提高患者生活质量并无益处。紫杉类的引入使疗效略有提高。Polee等［5］采用紫杉醇(PTX)联合顺铂(DDP)总有效率达到43%，但骨髓抑制、脱发等副作用以及费用的增加对于晚期姑息化疗患者不易接受。自20世纪90年代以来，随着生物节律调节基因相继在多种动物种属乃至人类中被克隆定位，“生物钟”研究成为生命科学的研究热点。“生物钟”的研究成果为时辰生物学、时辰药理学提供了坚实的理论基础。将生物钟的理论引入疾病的治疗中则形成的时间治疗学(Chronotherapy)在许多疾病的治疗中显示出独特优势,尤其在肿瘤的化疗方面。“时辰化疗”因此应运而生。目前动物实验已经发现30多种抗癌药物随给药时间的不同,动物的耐受性也不同。5-FU是时间化疗领域中研究最多的药物，动物和人体的实验均显示,恒速静脉点滴5-FU,其血浆浓度并不恒定,而表现明显的昼夜节律变化［6]，超过80%的5-FU由DPD分解、代谢,因此,DPD活性的昼夜节律是影响5-FU血液浓度的决定性因素。从0:00～10:00,DPD的活性较其他时间增加40%以上[7],而此时进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞处于低谷,此时给予5-FU,其毒性显著降低。5-FU12h静脉滴注正弦曲线时间给药,给药高峰在04:00较13:00、19:00及恒速给药表现出明显优势的血药浓度分布,且人体的耐受性最佳，因此目前5-Fu时辰给药通用方案为22:00到次日10:00正弦曲线给药，其峰值在凌晨4点[8]；在动物实验中,所有的铂类药物包括顺铂、卡铂及奥沙利铂,尽管其毒性作用的靶器官不同,但均在活动中具有最好的耐受性。主要原因可能与还原型谷胱甘肽(GSH)分泌的昼夜节律有关，同一个体GSH的昼夜分泌有1～5倍的差异,高峰期在16:00左右。因此目前铂类药物的给药方法从10:00～22:00连续12h正弦曲线形式给药,16:00达高峰浓度［9]；Focan等在一项比较两种大肠癌肝转移化疗方法的随机对照研究中指出，时辰化疗组和常规组的客观有效率分别为53%和32%。中位生存期分别为19和14．9个月，显示了时辰化疗方案的优势［10]。本研究对80例晚期复发转移性食管癌患者采用5-FU联合CDDP时辰化疗与常规化疗进行比较得出，时辰化疗组总的近期有效率为45%，明显高于常规化疗组(22．5%)，P﹤0.05具有统计学意义。时辰化疗组不良反应明显比常规化疗组低，主要为I～Ⅱ度，时辰化疗组按照常规化疗的止吐方案（格拉司琼3mgVDBid），有一部分患者晨起时呕吐，止吐药物及计量不变改为Q12h后呕吐发生率及程度均显著下降，可能与夜间应用氟尿嘧啶而止吐药物半衰期短夜间达不到治疗需要的血药浓度有关，III度骨髓抑制发生率常规化疗组显著高于时辰化疗组，生存率观察时间过短，没有进行统计学处理，有待于进一步随访验证。FP方案时辰化疗对晚期食管癌具有疗效高、毒性低能耐受且经济等优点，值得推广应用。参考文献：[1]JemalA，SiegelR，WardE，etal．Cancerstatistics，2007［J］．CACancerJClin，2007，57(1):43－66．[2]YamazakiK，HironakaS，BokuN，etal．Aretrospectivestudyofsecond-linechemotherapyforunrespectableorrecurrentsquamouscellcarcinomaoftheesophagusrefractorytochemotherapywith5-fluorouracilplusplatinum［J］．IntJClinOncol，2008，13(2):150－5[3]张天泽，徐光炜.肿