放射性核素治疗的现状及展望

放射性核素治疗的现状及展望苏州大学附属第一医院核医学科章斌核医学（nuclearmedicine）是用放射性核素诊断、治疗疾病和进行医学研究的医学学科。学科分类一级学科属临床医学。近40年来，随着电子计算机技术、核电子技术、细胞杂交技术、核药学、分子生物学、加速器微型化和自动化等现代科学技术的迅速发展和渗透，使核医学在应用过程中不断积累经验，形成理论，趋于成熟。核医学已展示了它的重大价值，逐渐被公认为医学不可缺少的重要学科，是医学现代化的重要标志之一。PET/CT的发明是医学影像学的又一次革命。核医学科可能发展的方向从宏观的功能解剖诊断向微观的分子核医学转变；从侧重于诊断检查的医技学科向诊断治疗并重的临床学科转变。放射性核素治疗放射性核素治疗是将放射性核素引入体内，在病变组织或特定部位选择性浓集与分布，达到内照射治疗疾病的目的。放射性核素治疗的原理因辐射引起的生物学效应是一物理、化学和生物学综合反应的复杂过程，故放射性核素治疗作用机理至今还未完全阐明。核素治疗原理射线直接作用于生物大分子；射线引起水分子的电离和激发，形成自由基，自由基的细胞毒性作用是内照射治疗的机制之一；引起病灶局部神经体液失调、生物膜和血管壁通透性改变；形成的过氧化物具有细胞毒性。传能线性密度的概念传能线性密度(linearenergytransfer,LET)定义是直接电离粒子在其单位长度径迹上消耗的平均能量，常用单位为keV/μm。常用的治疗用放射性核素α粒子发射体可用于治疗的发射β射线的放射性核素核素通过电子俘获或内转换发射俄歇电子和内转换电子α粒子发射体，α粒子射程50~90μm，约为10个细胞直径的距离。α粒子在短距离内释放出巨大能量，使其在内放射治疗中有巨大的发展潜力。可用于治疗的发射β射线的放射性核素，根据射线在组织内的射程可分为：短射程(200μm)、中射程(200μm~lmm)、长射程(1mm)。其中的一些核素已被广泛用于临床，如131I、32P、89Sr、90Y等。核素通过电子俘获或内转换发射俄歇电子和内转换电子，射程多为10nm，只有当衰变位置靠近DNA时，才产生治疗作用。如125I，衰变位置在DNA附近比在细胞膜上杀死细胞的效率要高300倍。放射性核素内照射治疗的特点1.靶向性；2.持续性低剂量率照射；3.高吸收剂量。存在的问题1.由于核素载体的特异性和亲和力等问题；造成靶组织/非靶组织的比值低，如放免治疗，仅低于1%ID能达到靶组织。2.常用核素多是β射线发射体，β射线是低LET，对细胞的杀伤力弱。3.β射线在生物组织内的射程为1~10mm，若核素治疗主要定位于微小病灶和非实体瘤，则病灶或细胞的直径远远小于β射线的射程，所以β粒子的主要能量不能释放在病灶或肿瘤细胞内，以致不能有效杀死病变细胞。另一方面，β粒子的大量能量释放到周围正常组织，毒副作用明显，限制了核素治疗的发展和应用。4.肿瘤组织中的乏氧细胞对射线敏感性低，细胞周期不同阶段的细胞对射线的敏感性不同。可能的解决办法1.改进载体的生物学性能，或研制新的载体，使其具备更理想的特异性、结合力、穿透力和运载能力(如一分子载体能运送更多的核素)。2.改进标记方法，使核素与载体结合后，不改变或少改变载体的生物学特性，使核素-载体复合物在体内外均有高的稳定性。3.选择发射短射程、高LET射线的核素用于靶向治疗，可提高治疗效率，降低毒副作用，如发射俄歇电子或α射线的核素。4.使用药物提高肿瘤细胞对射线的敏感性，如对放射增敏剂甲硝唑类药物的研究和应用均已取得进展。目前主要的临床应用131I治疗甲状腺功能亢进症131I治疗功能自主性甲状腺腺瘤131I治疗分化型甲状腺癌残留灶和转移灶32P治疗真性红血球增多症和原发性血小板增多症骨关节疾病的治疗放射性敷贴治疗放射性粒子植入治疗骨转移核素内照射治疗99Tc-MDP（云克）治疗类风湿关节炎、甲亢性突眼腔内介入治疗、组织间介入治疗、动脉介入治疗冠状动脉的腔内治疗前列腺增生的腔内治疗131I治疗甲状腺功能亢进症甲亢是一种常见疾病，具有发病率高、治疗时间长、易复发等特点。131I治疗甲亢已有半个多世纪的历史，全球使用此方法已治愈二百余万人，是一种十分成熟的治疗方法，目前在国外已成为治疗甲亢的首选方法。原理碘是合成甲状腺激素的物质之一，甲状腺细胞通过钠/碘共转运子(Na+/I-symporter,NIS)逆电化学梯度从循环血液中浓聚131I。GD患者甲状腺滤泡细胞的NIS过度表达，对131I的摄取明显高于正常甲状腺组织。131I衰变发射的β射线在组织内平均射程为1mm，所以β粒子的能量几乎全部释放在甲状腺组织内，达到“放射性切除”的治疗目的。适应证和禁忌证禁忌证：妊娠和哺乳期的GD患者。适应证：1.青少年和儿童甲亢；2.巨大甲状腺肿；3.甲亢患者白细胞低、肝功能障碍，不能继续用抗甲状腺药物治疗，是最佳选择；4.甲亢合并突眼，合并房颤，合并桥本病。131I治疗分化型甲状腺癌原理：1.残留甲状腺组织能摄取131I，用131I去除DTC术后残留甲状腺组织的同时，也消除了隐匿在残留甲状腺组织中的微小DTC病灶，降低DTC的复发率和转移发生的可能性。2.残留的甲状腺组织被完成去除后，因DTC细胞的分化程度较高，部分保留了摄取131I的功能，所以能用131I进行内照射治疗复发和转移DTC病灶。适应证术后残留甲状腺组织显影并符合以下条件者均可使用131I去除残留甲状腺组织：1.DTC发生转移的患者；2.肿瘤已超过甲状腺组织的范围向外生长的患者；3.肿瘤原发灶大于4cm者；4.有淋巴结转移或其它高危因素。适应证DTC患者经手术切除原发灶，131I去除残留甲状腺组织以后，复发灶或转移灶不能手术切除，经131I显像显示病灶浓聚131I。残留甲状腺组织已经被完全去除的DTC患者，诊断剂量131I显像阴性，但Tg水平增高，高度提示体内有较弥散的微小DTC病灶。不推荐单发肿瘤病灶小于1cm的患者；多发肿瘤所有病灶都小于1cm的患者；同时无任何其他高危因素；不推荐进行131I去除治疗。禁忌证1.妊娠和哺乳期患者；2.术后创口未愈合者；3.WBC在3.0×109/L以下的患者；4.肝、肾功能严重损害的患者。骨转移核素内照射治疗静脉注射趋骨性放射性药物，将在骨转移部位浓聚。利用放射性药物发射的β射线可以对肿瘤进行照射，产生辐射生物学效应，达到止痛和破坏肿瘤的目的。原理放射性药物治疗骨肿瘤转移灶同时缓解骨痛的机制尚不完全明确，可能与下列因素有关：1.肿瘤组织受β射线照射后，病灶缩小，减轻了骨膜张力和骨髓腔压力，也减轻了对周围神经的机械性压迫；2.病灶缩小后，受肿瘤侵蚀的骨骼重新钙化；3.电离辐射作用影响神经末梢去极化过程，干扰疼痛信号传导；4.电离辐射作用抑制了缓激肽、前列腺素等疼痛介质的分泌。常用放射性药物1.氯化89锶(89SrCl2)；2.153Sm-乙二胺四甲撑膦酸(153Sm-EDTMP)；3.188Re-羟基亚乙基二膦酸(188Re-HEDP)。适应证与禁忌证适应证：1.凡经临床及骨显像确诊的骨转移肿瘤，骨显像显示病灶呈异常放射性浓聚；2.转移性骨肿瘤伴骨痛；3.原发性恶性骨肿瘤未能手术切除或术后残留癌灶，或伴骨内多发转移；4.白细胞计数≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L禁忌证1.骨显像显示病灶无放射性浓聚，而呈放射性“冷区”的溶骨性病变；2.放、化疗后出现严重骨髓功能抑制；3.严重肝、肾功能损害；4.近期(6周)内进行过细胞毒素药物治疗。放射性粒子植入治疗放射性粒子植入治疗是指在术中或在CT、B超的引导下，根据三维立体治疗计划将微型放射性粒子源植入肿瘤内或受肿瘤浸润侵犯的组织中，包括肿瘤可能经淋巴扩散途径的组织，通过微型放射源持续放出的低能量的X射线及γ射线在二百天内连续不间断地作用于肿瘤，使得任何进入活跃期的肿瘤细胞都被射线抑制和杀灭，从而使局部肿瘤得到最为有效的控制，而正常组织不受损伤或仅受到微小损伤。放射性核素治疗中的病人管理病人服用或注射治疗量的放射性药物，实际上已成为一放射源，必然对周围环境和人群造成一定的影响，因而，加强核素治疗病人的管理是涉及到医德医风和公共安全的问题，必须予以高度重视。展望核素治疗始于40年代中末期，70年代初期以来在治疗内分泌、血液、骨骼等系统疾病，以及肿瘤上，作出了巨大的贡献，直到今天在临床上仍具有重大的价值，自70年代中期以后，核素治疗得到了飞速发展。1、经典的放射性药物的应用潜力随着现代科技的发展而得到不断的挖掘。2、寻找和研制适用于靶向内照射治疗的核素，如α粒子和俄歇电子发射体核素。3、放射免疫治疗利用放射性核素标记的单克隆抗体或其片段进行放射免疫治疗。一方面可直接利用基因工程制备新型抗体和肽；其次采用双功能基团标记金属放射性核素。这样不仅能利用性质优良的核素，而且可改善药物的体内动力学。4、受体介导放射性核素治疗利用受体和配体结合具有的高特异性、高亲和力、高选择性及强大的生物效应等特点，选择合适的放射性核素标记高特异性的配体，可将标记配体导向到肿瘤受体部位，从而达到放射性核素治疗的目的。5、基因介导的放射性核素治疗将放射性标记于与癌基因mRNA互补或反义寡核苷酸链上，通过特定的载体导向到靶细胞或靶组织，从而抑制癌基因的过度表达和癌细胞的增殖，利用放射性核素的电离辐射生物效应，破坏癌细胞，达到反义治疗和内照射的双重目的。6、基因转染介导放射性核素治疗转染受体、抗原、酶等基因到靶细胞，使其表达受体、抗原和酶，放射性核素标记的相应配体、抗体和底物能特异地浓聚于靶细胞或靶组织发挥治疗作用。