慢性乙型肝炎合并脂肪肝对肝纤维化及抗病毒疗效的影响

描述：目的：探讨慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）对阿德福韦酯抗病毒疗效及对肝纤维化的影响。方法：194例CHB患者分为合并NAFLD组（A组，73例）和未合并NAFLD组（B组，...【摘要】目的：探讨慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）对阿德福韦酯抗病毒疗效及对肝纤维化的影响。方法：194例CHB患者分为合并NAFLD组（A组，73例）和未合并NAFLD组（B组，121例），均给予阿德福韦酯（10mg/d，1次/d）治疗52周。观察两组治疗前后肝功能、病毒学指标及肝纤维化指标的变化。结果：治疗后两组血清AST、ALT指标均显著下降，且B组下降幅度高于A组，差异有统计学意义（P0.05）；B组HBeAg阴转率、HBeAg转换率和HBV-DNA转阴率显著高于A组，差异有统计学意义（P0.05）；两组HA、LN、PCⅢ、CIV水平均较治疗前显著下降，且B组下降幅度高于A组，差异有统计学意义（P0.05）。结论：合并NAFLD影响CHB患者肝功能恢复和肝纤维化进展，也降低阿德福韦酯抗病毒治疗的应答效应。全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV），其中约一半慢性HBV患者在中国。近年来随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病、肥胖成为全球流行性非传染性疾病，与之密切相关的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）的发病率也明显升高，在我国已成为仅次于病毒性肝炎的第二大类慢性肝病。因此，病毒性肝炎合并NAFLD患者在临床也越来越多见。有研究报道对835例CHB患者行肝组织活检，结果显示298例患者合并有肝脂肪变，比率高达35.7%。而CHB和NAFLD均有向肝纤维化发展的趋势，CHB患者合并肝脂肪变是否会协同HBV感染影响肝病的进展甚至最终结局，目前尚不清楚。本研究旨在探讨CHB患者合并NAFLD对接受阿德福韦酯抗病毒治疗疗效及对肝纤维化的影响。1资料与方法1.1一般资料顺序纳入2011年4月-2012年10月在本院门诊及住院治疗的CHB患者，所有患者均常规接受血细胞分析、肝功能、血清HBV-DNA水平检测及肝脏B超检查。纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）制定的CHB诊断标准；（2）HBsAg和HBcAb持续阳性超过6个月，ALT水平在正常上限的2～10倍，总胆红素为小于正常上限2倍；（3）患者同意治疗方案。排除标准：（1）合并其他类型的非嗜肝病毒感染，中毒性、药物性、自身免疫性等原因导致的慢性肝病；（2）既往接受过干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯等抗病毒治疗或免疫调节药物治疗；（3）合并严重肝肾功能损害、肝癌、肝性脑病；（4）妊娠和哺乳期妇女。最终纳入患者194例，男118例，女76例，年龄22～57岁，平均（37.82±8.34）岁。按《非酒精性脂肪肝病诊疗指南（2010年修订版）》制定的NAFLD诊断标准，将患者分为两组，A组73例合并NAFLD，B组121例未合并NAFLD，两组患者的性别、年龄、CHB病程、肝功能、血清HBV-DNA水平等指标比较差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。1.2治疗方法所有患者均给予阿德福韦酯片（代丁，天津药物研究院药业有限责任公司）口服，10mg/d，1次/d，并根据病情需要给予保肝退黄、预防并发症等对症治疗，持续治疗52周。治疗中每1～3个月检测肝功能、血清HBV标志物和HBV-DNA定量变化，密切观察用药后的不良反应。1.3检测方法1.3.1肝功能于治疗前及治疗52周后采集空腹肘静脉血，检测血清丙氨酸氨基转移酶（Alanineaminotransferase，ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartateaminotransferase，AST）水平，检测仪器为贝克曼库尔特AU-2700型生化分析仪，检测试剂均购自贝克曼公司。1.3.2病毒学采用Abbott酶联免疫法检测血清HBeAg和/或抗HBeAg，采用斑点杂交法检测血清HBV-DNA水平。将HBV-DNA水平降至1.0×103copies/mL以下定义为HBV-DNA转阴。1.3.3肝纤维化采用竞争放射免疫法检测血清透明质酸（hyaluronicacid，HA）、层粘连蛋白（laminin，LN）、III型前胶原（precollagen-III，PCIII）、IV型胶原（collagen-IV，CIV）水平，试剂盒由上海海军医学研究所生物技术中心提供，操作均按试剂盒说明书严格执行。1.4观察指标检测两组的肝功能（ALT、AST）、病毒学（HBeAg和/或抗HbeAg、血清HBV-DNA）及肝纤维化指标（HA、LN、PCIII、CIV）。1.5统计学处理采用SPSS13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用字2检验，以P0.05为差异有统计学义。2结果2.1肝功能指标检测结果治疗前，两组ALT、AST水平比较差异无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组ALT、AST水平均较治疗前明显降低（P0.05），且B组ALT、AST水平下降幅度显著高于A组（P0.05），见表1。2.2病毒学指标检测结果治疗52周后，两组HBeAg阴转率、HBeAg转换率和HBV-DNA转阴率比较，B组显著高于A组，差异有统计学意义（P0.05），见表2。2.3医学毕业论文肝纤维化指标检查结果治疗前两组的HA、LN、PCⅢ、CIV水平比较差异无统计学意义（P0.05）；治疗后两组HA、LN、PCⅢ、CIV均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P0.05）；B组的HA、LN、PCⅢ、CIV水平显著优于A组，差异均有统计学意义（P0.05），见表3。3讨论NAFLD是无大量饮酒史和其他肝脏损伤明确因素，以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征，与遗传易感性、胰岛素抵抗（IR）和代谢应激相关的临床综合征[7]。近年来随着NAFLD发病率不断攀升，CHB合并NAFLD患者在临床上不断增加。目前尚没有临床证据显示HVB诱导肝细胞脂肪变性，有部分研究对同期收治的HBeAg阴性CHB患者按是否合并NAFLD进行分组，并比较两组患者临床病理特征进行后发现，肥胖、糖尿病等代谢紊乱仍是CHB患者发生NAFLD的高危因素。由于CHB和NAFLD均是导致肝硬化、肝癌最常见的基础性肝脏疾病，因此CHB合并NAFLD患者的诊疗越来越受到临床关注和重视。CHB的治疗目标是通过长期抑制病毒复制来延缓疾病进展，其中抗病毒治疗是控制病情进展、逆转肝脏损伤和防止肝炎复发的关键。国内外研究已经证实，核苷类似物阿德福韦酯通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，终止病毒DNA链延长，可以有效抑制HBV-DNA复制，促使ALT正常化，促进HBeAg阳性患者的血清转换，改善肝组织炎症坏死和纤维化，进而延缓疾病进展。本研究发现，对于合并有NAFLD的CHB患者应用阿德福韦酯治疗后，其ALT下降幅度、HBeAg阴转率、HBeAg转换率和HBV-DNA转阴率及反应肝纤维化程度的各项指标改善情况均差于单纯CHB患者，差异有统计学意义（P0.05）。上述结果表明合并NAFLD降低了阿德福韦酯治疗CHB的抗病毒疗效，也显著影响其对肝炎活动、肝纤维化的改善作用。赵静应用阿德福韦酯对CHB合并NAFLD的患者进行抗病毒治疗后发现，与单纯CHB相比，合并NAFLD会导致药物的抗病毒作用明显下降，治疗时间延长。而邹敏超在应用拉米夫定治疗CHB合并NAFLD患者时发现，如同时治疗脂肪肝，不仅能改善脂肪肝病情，还能显著提高HBV-DNA阴转率。总之，目前临床上合并合并NAFLD的CHB患者越来越多，抗病毒治疗仍是最基础的治疗方法。本研究结果表明NAFLD明显降低了阿德福韦酯抗病毒疗效和对肝功能、肝纤维化改善作用，由于代谢紊乱才是CHB患者发生因此NAFLD的主要原因，因此在治疗这部分患者时有必要采取适当的措施控制肥胖、糖尿病等代谢紊乱因素，以提高抗病毒疗效。