抗生素的临床应用-8.19

抗菌药物的临床应用概念•抗菌药物——具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的抗生素及化学合成药物。•抗生素——来源于微生物，并在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的产物。•化学治疗药物——应用于临床一切具有化学结构的药物统称。抗菌药物的作用机制•干扰细菌的细胞壁合成；•损伤细胞膜，破坏其屏障作用；•影响细菌蛋白质合成；•抑制细菌核酸的合成；•其他：（1）抑制细菌叶酸代谢；（2）抑制结核环脂酸的合成。抗菌药物的作用机制——干扰细菌的细胞壁合成•细菌具有细胞壁（哺乳动物细胞无细胞壁）：糖类、蛋白质、类脂质构成。•链状交叉的粘肽构成细胞壁磷霉素抑制粘肽合成第一步（细胞质内）•杆菌肽、万古霉素抑制粘肽合成第二步（细胞膜内）。•ß-内酰胺类抑制粘肽合成第三步（细胞膜外），阻止粘肽链交联。•青霉素结合蛋白理论（PBP）。抗生素分类及其特点•ß-内酰胺类•氨基糖苷类•大环内酯类•林可霉素类•多肽类抗生素•氯霉素类•磷霉素类•喹诺酮类•抗真菌药ß-内酰胺类•青霉素类•头孢菌素类•头霉烯类•碳青霉烯类•单环ß-内酰胺类•ß-内酰胺酶抑制青霉素类（1）青霉素G，青霉素V（2）耐酶青霉素，对MRSA无效甲氧西林（Methicillin）苯唑西林（Oxacillin）氯唑西林（Cloxacillin）双氯西林（Dicloxacillin）MRSAMethicillinRsistantStaphlococcusAureus•耐甲氧西林（或苯唑西林）金葡菌•细菌表面青霉素结合蛋白发生改变，不能与β内酰胺类药物结合。•对所有的β内酰胺类药物耐药•敏感的药物：万古霉素100%利福平50—60%阿米卡星20—30%氟喹诺酮20—30%MRSA•在社区获得性感染中占5%•在院内感染中占第3—4位铜绿假单孢不动杆菌MRSA•在所有金葡菌中，MRSA已达50%以上青霉素类（3）广谱青霉素氨苄西林阿莫西林羧苄西林替卡西林（羧噻吩青霉素）阿洛西林美洛西林哌拉西林阿朴西林青霉素类特点：•对球菌有效，但不及青霉素•对杆菌有效，以哌拉西林疗效最好•除氨苄青霉素之外，多数对铜绿假单孢菌有效•须特别注意阿莫西林的过敏反应头孢菌素类（1）第一代头孢菌素（1962-1970）头孢唑林（Cefazolin）头孢拉定（Cefradine）头孢硫咪（Cefathiamidine）（2）第二代头孢菌素头孢呋新头孢孟多头孢菌素类（3）第三代头孢菌素（1979-1988）头孢噻肟、头孢唑肟(ceftizoxime）抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。头孢曲松：具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8h头孢他定：第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种β-内酰胺酶甚为稳定。头孢哌酮：对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄，对ß-内酰胺酶很不稳定，现单独应用很小，主要是与组成复合剂型应用。头孢地嗪：具有免疫调节作用的抗生素，可刺激吞噬细胞的杀菌功能，趋化粒细胞及单核细胞等。口服头孢克肟(cefixime）和头孢布烯(ceftibuten）抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长头孢菌素类（4）第四代头孢菌素头孢匹罗头孢吡肟头孢唑兰CefclindinCefoselis、CefquinoneCefluprenam第四代头孢菌素特点•抗菌谱更广，对革兰氏阳性球菌作用较三代头孢菌素强，与一代头孢菌素类似。•对细菌所产生的AMPC酶稳定，对超广谱ß-内酰胺酶（ESBLs）稳定性?•半衰期略长，约2小时，可用药Bid。口服头孢菌素第一代：头孢拉定头孢氨苄头孢羟氨苄•主要针对球菌•对少数的杆菌科革兰氏阴性杆菌有效口服头孢菌素•第二代：头孢克洛（希刻劳）头孢丙烯•对一代头孢菌素敏感的革兰氏阴性、阳性球菌；•对肠杆菌科细菌的作用很强，但对不动杆菌及铜绿假单孢无效.口服头孢菌素•第三代：头孢地尼（全泽复）•头孢特仑酯（美爱克）•头孢布烯•对球菌作用仍然保持，以头孢地尼最强；•对革兰氏阴性杆菌作用明显较第一、二代头孢菌素增强；•基本特点同头孢曲松，对非发酵菌无效。头霉烯类•头孢西丁：厌氧菌及放线菌作用强，•头孢美唑：对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。•头孢替坦：对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力碳青霉烯类•亚胺培南——伊米培南+西司他丁•克倍宁——帕尼培南+倍他米隆•美洛培南帕尼培南与伊米培南类似，抗菌谱大致相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱单环ß-内酰胺类•氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。•卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。•该类药物与青霉素交叉过敏最少。ß-内酰胺酶抑制剂•本身几乎无抗菌活性•与细菌所产生的ß-内酰胺酶不可逆结合，保护抗生素不受酶的破坏。•产品有：克拉维酸舒巴坦他唑巴坦：作用最好与ß-内酰胺酶抑制剂合剂•阿莫西林+克拉维酸（5：1或2：1安美汀）•替卡西林+克拉维酸（30：1或15：1特美汀）•氨苄西林+舒巴坦（2：1优立新、舒氨西林）•头孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）•哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）氨基糖苷类•链霉素：第一个抗结核药物；•卡那霉素：毒性大，已少用；•阿米卡星：耐药性较少；•庆大霉素：•妥布霉素：•奈替米星：•依替米星：肾耳毒性小，为数不多的国产一类西药。氨基糖苷类特点：•抗菌谱以革兰氏阴性杆菌为主，但对金葡菌也有效；•口服不吸收，须静脉或肌肉注射，但严禁静推；•在碱性环境中作用很强；•共同的耳肾毒性。氨基糖苷类•肾耳毒性：•发生率：阿米卡星11%，奈替米星3%•两种发生机制过敏：发生早，不可逆中毒：逐渐发生•儿童慎用大环内酯类•14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素•15元环：阿齐霉素•16元环：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素大环内酯类•窄谱抗生素，主要为球菌；•能透过细胞膜进入细胞内，对支原体、衣原体及军团菌有效；•细菌耐药性很多，且有明显的交叉耐药性；•可能有抗炎作用，治疗哮喘。大环内酯类•新大环内酯类抗生素的特点（以阿齐霉素为例）：•口服易吸收，胃肠道不良反应少；•抗菌作用增强，对球菌作用强，对个别革兰氏阴性杆菌如流感嗜血杆菌有效；•半衰期长，可qd用药；•对非结核分支杆菌有效。林可霉素类•抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗革兰氏阳性球菌；•特点：对厌氧菌效果较好；•肺炎支原体不敏感；•在骨组织中浓度较好；•不良反应：腹泻10—15%，与药物经胆汁、粪便排泄有关。多肽类抗生素•万古霉素、去甲万古霉素：对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎。成人：1-2g，儿童20-40mg/kg，2-3次。不良反应：肾毒性：去甲万古霉素更大！耳毒性：红人综合征：静点本品过快引起，每克药物至今用200ml液体。•替考拉宁(teicoplanin，壁霉素）：抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（6%～13%）比万古霉素（25%）低。用法：6—12mg/kg/d，首剂加倍•多粘菌素B、E：对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，由于毒性较大仅作局部应用。氯霉素类•透血脑屏障强，脂溶性强；•抗厌氧菌（脆弱类）；•广谱抑菌药，作用弱，耐药较多；•不良反应大，现已少用。磷霉素类•广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他抗生素联合有协同作用；•体内分布广，部分通过血脑屏障；•毒性小，主要是胃肠反应。喹诺酮类——全化学合成药物•传统的分类方法：第一代为现临床已不应用的萘啶酸；第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸；第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。新的分类方法：第一代：原来一代、二代合称；第二代：早期开发的氟喹诺酮类药物总称；第三代：第二代基础上又增加了抗革兰阳性球菌的活性；第四代：第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性。喹诺酮类•第一代：萘啶酸、吡哌酸，抗G-杆菌•第二代：氧氟沙星、环丙沙星，抗G-杆菌为主•第三代：左氧沙星、司帕沙星，抗G-杆菌、G+球菌•第四代：曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星，抗G-杆菌、G+球菌、厌氧菌喹诺酮类共同的不良反应：1.过敏：必须询问过敏史；2.胃肠反应：恶心、呕吐、轻度肝功损害；3.神经系统：头晕、失眠；4.骨关节损害：18岁以下禁用；5.心脏毒性：Q-T间期延长，有生命危险。喹诺酮类超广谱抗菌药：革兰氏阴性杆菌为主；支原体、衣原体、军团菌；奴卡氏菌结核菌非结核分支杆菌喹诺酮类•分布广泛；•口服及静脉均可应用；•因应用太多，耐药性已十分明显，有较明显的交叉耐药性；•毒性相对较大，血药浓度低，适用于轻中度感染。喹诺酮类•诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星：已少用•氧氟沙星•左旋氧氟沙星•环丙沙星•洛美沙星•氟罗沙星•司帕沙星•曲伐沙星•莫西沙星抗真菌药•二性霉素B抗菌谱广，效力强，几乎对所有真菌均有效；不良反应严重，肾毒性大；价格昂贵；多用脂质体—两性霉素B。•吡咯类：第一代：克霉唑：局部用第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑：局部用第三代：氟康唑：念珠菌、隐球菌、球孢子菌有效，曲菌、毛霉菌无效伊曲康唑：对一般真菌及曲菌有效。5—氟胞嘧啶：对念珠菌、隐球菌属有效，但作用较弱，多为联合用药。细菌耐药•固有耐药（intrinsicresistance)——细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。•获得耐药（acquiredresistance)——细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。细菌耐药•耐药机制：1）产生灭活酶，改变抗生素结构。2）改变靶位蛋白。3）降低抗生素在菌体内积聚。a改变外膜通透性。b增强外流（efflux），使进入菌体内抗生素迅速外流。超广谱ß-内酰胺酶（ESBLs）•主要是肠杆菌科细菌产生：约10—20%；•对大多数头孢菌素、青霉素耐药；•首选碳青霉烯类，可选用加酶抑制剂•信号：细菌对头孢曲松、头孢噻肟、头孢他定均耐药。当前世界十大耐药问题•1.MRSA;MRSE;MRCNS.•2.耐万古霉素的肠球菌(VRE)•3.耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌.•4.氨苄耐药的流感嗜血杆菌.•5.青霉素耐药奈瑟氏菌.•6.青霉素耐药肺炎球菌(PRP)：中国内地较低15%•7.多重耐药结核菌(MDR-TB)•8.产ESBL大肠杆菌和克雷伯菌.•9.产AmpC酶肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌。•10.多重耐药非发酵菌:绿脓、不动、嗜麦芽抗生素的应用状况（国外资料）应用范围应用类型有疑问的应用或不合理用药医院20%人类用（50%）社区80%20%-50%不需要农牧业用（50%）治疗性20%预防或促生长80%40%-80%高度怀疑ICU的经验性抗生素治疗中，可能有22-73%为抗生素选择不当VAP:经验性选择抗生素7352342722020406080Kollef98Luna97Alvarez-L96Rello97Heyland99不当率(%)Dr.JordiRelloProfessorofCriticalCare,UniversityRovira&virgiliTarragona,Spain2003年上海市不合理用药•75%的门诊感冒患者被医生开方用过抗菌药物•超过90%的外科手术用过各种抗菌药物。上海市药品不良反应监测中心统计不合理用药的后果•疗效不佳，延误病情•增加病人的痛苦、甚至增加病死率•增加细菌耐药性的产生及耐药质粒（耐药细菌）播散•增加不良反应的发生•增加病人和国家不应有的经济负担，浪费医疗资源•增加医务人员的工作量CAP患者初始经验治疗结果•约10%-20%患者治疗常无效。•约1/4患者病情常恶化。1999年欧洲一组感染疾病的经验治疗调查发现经验治疗不恰当者占25。8%引起的病死率为42%治疗正确者病死率仅为17.7%耐药问题严重•耐药机制中，80%是由细菌产β-内酰胺酶引起，而目前已发现β-内酰胺酶200多种，