常用化疗药物简介.

肿瘤内科常用化疗药物简介化疗药物的发展历程第一个时代20世纪40年代第二次世界大战后期。1943年芥子气（硫芥）的泄漏事件。1942年12月美国耶鲁大学尝试使用氮芥治疗淋巴瘤。获得惊人疗效。文章于1946年发表于Science杂志。开创化疗药物治疗肿瘤先河。1943年Farber开发叶酸类似物甲氨蝶呤，成功用于儿童急性淋巴细胞白血病的治疗，是第一个药物治愈癌症的范例。1952年巯嘌呤的抗癌作用被发现。Elion和Hitchings获得诺贝尔奖第二个时代1957年Arnold合成环磷酰胺Duschinsky合成氟尿嘧啶睾丸生殖细胞瘤、滋养细胞肿瘤、儿童白血病可获得根治。化疗药物的发展历程第三个时代20世纪80-90年代紫杉醇、多西紫杉醇拓扑替康、伊立替康长春瑞滨、吉西他滨奥沙利铂突破了晚期非小细胞肺癌和结直肠癌疗效不佳的瓶颈。为乳腺癌等其他肿瘤提供了内科治疗的选择。5-羟色胺受体拮抗剂重组人粒细胞巨噬细胞集落因子化疗药物的发展历程肿瘤内科（化疗）治疗水平1、可根治的肿瘤（治愈率30%)滋养叶细胞肿瘤睾丸生殖细胞肿瘤Wilms瘤霍奇金淋巴瘤Burkit淋巴瘤大细胞淋巴瘤儿童急性淋巴细胞白血病儿童神经母细胞瘤2、少数患者可能根治的肿瘤（治愈率30%）急性粒细胞白血病成人急性淋巴细胞白血病骨肉瘤小细胞肺癌乳腺癌卵巢癌肝癌3、姑息疗效肾癌黑色素瘤子宫内膜癌前列腺癌慢性白血病多发性骨髓瘤头颈部肿瘤胃肠道肿瘤化疗药物作用的靶点核酸的化学结构DNA或RNA的合成细胞分裂过程（纺锤体细胞毒药物）化疗药分类化学性质或作用机理及药物来源（天然药物）烷化剂抗代谢药抗癌抗生素植物类激素类杂类细胞周期特异性或非特异性细胞周期G0G1：合成前期数小时到数天S：DNA合成期5-30小时G2：DNA合成后期1-2.5小时M：有丝分裂期0.5-1.5小时联合化疗方案设计原则每个药物具有抗肿瘤活性抗肿瘤机制不同最好避免毒副作用叠加作用于不同细胞周期药物间没有共同耐药机制烷化剂氮芥环磷酰胺异环磷酰胺（美司钠）尼莫司汀替莫唑胺氮芥C5H11Cl2N（HN2、NM）作用机理在体内转化成具有高度活性并缺电子的乙撑亚胺离子中间产物，与含有丰富电子的基团（巯基、羧基、氨基）共价结合发生烷化反应。DNA链中鸟嘌呤（G）第7位氮原子最易被烷化，形成DNA链间交叉、链内交叉或DNA-蛋白质交叉连接。抑制DNA合成，对RNA和蛋白质合成也具有作用。属于细胞周期特异性药物。G1期和M期杀伤最大，对G2期也有杀伤作用。氮芥C5H11Cl2N适应症霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病小细胞肺癌卵巢癌、精原细胞瘤鼻咽癌、乳腺癌、前列腺癌腔内化疗用于癌性胸腹水，心包积液对恶性肿瘤导致上腔静脉综合征，尤其对小细胞肺癌和恶性淋巴瘤所致者效果较好氮芥C5H11Cl2N静脉注射先为病人做好静脉输液，确认针头在血管内，液体滴注正常后，再打开氮芥药瓶。3-6mg/m2（一般5-10mg）+生理盐水10ml溶解，打开输液管夹，于输液管近针端用皮内针头间断注入氮芥，不要使输液管页面升高。间断冲入生理盐水，稀释芥氮，减少静脉炎的发生。每周1次，连续2周，休息1-2周重复。氮芥瓶开瓶后8分钟内应注入体内。于注入氮芥中和后，静脉冲入少量生理盐水以减少对静脉的刺激。动脉给药5-10mg+生理盐水10ml，每日或隔日一次，2-3次，隔2-3周重复。局部外用：5mg+生理盐水50ml，每1-2日一次，治疗蕈样真菌病，达CR后停止氮芥C5H11Cl2N骨髓抑制白细胞、血小板、严重时全血减少消化道反应恶心、呕吐、腹泻栓塞性静脉炎脱发、乏力、头晕生殖系统睾丸萎缩、精子减少、精子活动能力减弱、不育。月经紊乱、闭经。致畸、致癌早孕妇女致畸长期使用致癌氮芥C5H11Cl2N开封后10分钟必须注入体内禁止口服、皮下、肌肉注射胸、腹、心包给药务必确定在腔内不能漏出血管外，一旦发生血管外渗漏，立即予5%-10%硫代硫酸钠溶液皮下注射，或生理盐水皮下注射。环磷酰胺CTX作用机理氮芥的衍生物，抗瘤谱较氮芥广。细胞周期非特异性药物。体外无抗瘤效果，在肝细胞微粒体内混合功能氧化酶活化，产生具有烷化活性的磷酰胺氮芥，发挥细胞毒作用。环磷酰胺CTX适应症恶性淋巴瘤、蕈样真菌病急、慢性淋巴细胞白血病乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤神经母细胞瘤横纹肌肉肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤卵巢癌、子宫颈癌环磷酰胺CTX用法静脉注射或者小壶冲入单药使用：15-20mg/kg+生理盐水30-40ml溶解，也可加5%葡萄糖200ml静滴，每周1次。联合化疗：500-600mg/m2+生理盐水30ml，每周一次，连用2次，休息1-2周重复。口服：每日2-4mg/kg，分次服用，连用10-14天，2-3周重复。环磷酰胺CTX骨髓抑制胃肠道反应脱发、皮肤色素沉着中毒性肝炎大剂量导致出血性膀胱炎（代谢产物丙烯醛刺激膀胱），长期刺激可导致膀胱纤维化。大剂量导致心肌炎长期使用可导致无月经、无精子和不育、肺纤维化环磷酰胺CTX稳定性2-3小时，现用现配。大剂量使用时应配合水化利尿，同时应用尿路保护剂美司钠（Mesna）肝、肾功能损害及恶病质患者慎用。大剂量使用时注意非血液学毒性（出血性膀胱炎、心肌炎、肺纤维化、中毒性肝炎）异环磷酰胺IFOIFO抑瘤活性高于CTX。肝脏内活化生成异磷酰胺氮芥发挥抗肿瘤作用。出血性膀胱炎抑制其使用。必须配合Mesna。异环磷酰胺IFO适应症软组织肉瘤和骨肉瘤复发或转移性睾丸肿瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌、肺癌、头颈部癌和食管癌卵巢癌和子宫颈癌异环磷酰胺IFO用法每次1.2-2.0g/m2，溶于林格液或生理盐水1000ml，静滴3-4小时，每日一次，连用3-5日。给予尿路保护剂Mesna异环磷酰胺IFO出血性膀胱炎骨髓抑制中枢神经毒性精神错乱、嗜睡、昏睡、表情淡漠、偶有短暂性癫痫发作，停用药物消失胃肠道反应脱发及低钠血症异环磷酰胺IFO肝、肾功能不佳，或者只有一个肾脏的病人慎用或者禁用。水化、利尿、运用尿路保护剂Mesna减少与镇静药、镇痛药、抗组胺药、麻醉药与IFO同用。美司钠Mesna2-巯基乙烷磺酸钠美司钠对肿瘤治疗无作用静脉注射后再肾脏浓集于CTX和IFO代谢产物丙烯醛结合，形成无毒化合物。减轻膀胱刺激症状和出血性膀胱炎。常规剂量毒性很低。大剂量连续应用，恶心、呕吐加重IFO的神经毒性美司钠Mesna一日剂量为IFO剂量的60%，0、4、8小时分3次静注举例子IFO一日用量为2.0gMesna一日用量为1200mg在IFO开始的0、4、8小时，分3次静注尼莫司汀ACNU通过烷化作用，抑制DNA和RNA合成，发挥抗肿瘤作用ANCU在体内转变成适度脂溶性游离碱，可通过血-脑脊液屏障。脑肿瘤患者静脉注射ACNU100-150mg，在给药30min后脑脊液内浓度达到高峰，约血中浓度的30%。尼莫司汀ACNU脑瘤、肺癌、恶性淋巴瘤、黑色素瘤卡莫司汀BCNU1分钟内18%透过血-脑脊液屏障6小时60%透过遇热不稳定肾小管损伤、肾毒性、肺毒性（激素治疗无效）洛莫司汀CCNU口服数分钟后，脑脊液中浓度为血药浓度50%。延迟性肝损伤，转氨酶轻度升高消化道反应。服药前给予镇静剂、止吐药，并于睡前服用。以免药物被吐出。司莫司汀Me-CCNU骨髓抑制，延迟性，有累积毒性900mg1500mg/m2，慢性肾功能衰竭、肾损伤发生率明显增高福莫司汀FTM穿透血脑屏障能力最强迟发性血液毒性，III-IV度白细胞减少46.3%（44天），III-IV度血小板减少40.3%（35天）恶性黑色素瘤替莫唑胺泰道口服新型烷化剂类（胶囊）脑胶质瘤的一线药物新诊断的多形性胶质母细胞瘤成人患者可联合放疗或同步放化疗后，单药辅助治疗。常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤抗代谢药甲氨蝶呤氟尿嘧啶卡培他滨替吉奥吉西他滨雷替曲塞培美曲塞六甲蜜胺甲氨蝶呤MTXMTX化学结构与叶酸相似，在体内竞争性与二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，组织二氢叶酸还原为四氢叶酸，导致嘌呤与嘧啶核苷酸合成所必须的还原型叶酸不足。抑制DNA合成。四氢叶酸作为辅酶参与氨基酸合成，所以MTX同时抑制氨基酸和蛋白质合成。细胞周期特异性药物，作用于S期，对G1/S边界游延缓作用。VCR与MTX合用，先用VCR，能阻止MTX从细胞内流出，提高疗效。先用MTX后用5-Fu能增加细胞杀伤。甲氨蝶呤MTX急性白血病，绒毛膜癌头颈部鳞癌、膀胱癌乳腺癌辅助治疗或晚期乳腺癌治疗恶性淋巴瘤、肺癌、胃肠道癌、肝癌鞘内给药用于白血病、恶性淋巴瘤侵犯脑膜或其他肿瘤脑膜转移大剂量治疗用于骨肉瘤、难治性恶性淋巴瘤、白血病氟尿嘧啶5-Fu细胞代谢过程中dUMPdUMPTSCH2FH4TSCH2FH4dTMPDNAFH2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSTSCH2FH4FdUMPdTMP氟尿嘧啶5-FuFdUMP对TS的抑制程度，取决于FdUMP与dUMP库存量的比值，也取决于CH2FH4的库容，FdUMP量大，可先竞争TS结合，外源性给予醛氢叶酸（5-CHO-FH4）,在体内转化为CH2FH4，可增加不可分离的三联复合物，即增加5-Fu的疗效。（5-Fu与CF连用原理）氟尿嘧啶5-Fu5-Fu对增殖期细胞中各时相均有作用，以DNA合成期（S期）作用最佳。（5-Fu长时间静脉滴注原理）氟尿嘧啶5-Fu1胃癌5-FU单药有效率20%。5-FU联合CF有效率50%。2大肠癌5-Fu为首选，但疗效较低，80年代末期改良为CF+5-FU方案3乳腺癌用于联合方案，如CMF方案（CTX、MTX、5-FU方案）4消化系统肿瘤食道、肝、胆、胰腺等，但单药疗效较低5妇科肿瘤卵巢癌、绒毛膜癌、子宫颈癌，多为联合方案6肺腺癌DMF方案（DDP、MMC、5-FU）方案，有效率30%7头颈部鳞癌5-FU与DDP等联用，疗效约50%8皮肤鳞癌早起局部用药，晚期全身化疗9癌性胸腹水胸腔、腹腔内用药氟尿嘧啶5-FU将5-FU溶解在5%葡萄糖500ml-750ml中，供静脉滴注。即按照1mg：1ml比例稀释。输液泵输液44h单药化疗10-20mg/kg或者500mg/m2，静滴3-4小时，每日1次，总量控制在8-15g。联合用药每次350mg/m2，静滴，每周2次*2周，或静滴24小时，连用5日，3周重复口服单药化疗每次50-100mg，每日3-4次，总量10-15g动脉灌注肝癌介入治疗，每次1000-1250mg，4周1次外涂局部用药用于皮肤癌或癌性溃疡，用5%溶液或油膏涂敷。氟尿嘧啶5-FU不良反应1、局部反应：注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉着，多见于皮肤皱褶、指甲等处2、消化道反应：食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜炎及溃疡、腹泻、腹痛3、骨髓抑制：白细胞及血小板下降，停药2-3周可以恢复4、肝损害：可逆性肝功能损害5、小脑病变：共济失调6、脱发、皮炎等氟尿嘧啶5-FU1、5-FU由肝脏代谢、分解，经肾脏及呼吸排出体外。治疗前复查肝、肾功能、血象。2、恶性、呕吐导致饮食减少。尿量减少。导致5-FU在体内蓄积，加重毒副反应。因而用药期间要注意尿量，保持在1500ml/24小时以上。3、5-FU给药途径不同，疗效及毒副反应不同。口服给药消化道反应重，骨髓抑制较轻。静脉一次性给药，各项毒副作用均较重。静滴4-24小时，毒副反应较轻，且疗效较好，此与5-FU属于细胞周期特异性药物相关。动脉注射局部反应较轻，且疗效好。4、用药期间严密观测5-FU毒副反应。如出现严重消化道反应及骨髓抑制，白细胞4*109/L和或血小板80*109/L即停药观察。5、5-FU可导致腹泻。如一天腹泻5次或血性腹泻，均停药卡培他滨/希罗达Capecitabine/Xeloda选择性肿瘤内活化的氟尿嘧啶胺甲酸酯，氟尿嘧啶类口服抗癌药。口