对最新脓毒症治疗指南的理解

最新脓毒症治疗指南2002年，欧洲危重病学会（ESICM）、美国危重病学会（SCCM）和国际脓毒症论坛（ISF）等11家国际学术组织发起了SSC（survivingsepsiscampaign）战役，并在“巴塞罗那宣言”中提出5年降低脓毒症病死率25％的目标。2004年，CriticalCareMedicine和IntensiveCareMedicine杂志正式出版了SSC“循证医学为基础的脓毒症治疗指南”，旨在全球推广脓毒症规范化治疗策略。指南内容严格按照循证医学评分，加强研究成果的可靠性、可信性并及时更新，将全球脓毒症研究的最新成果更快更广泛地应用于临床一线。一、早期目标指导治疗严重的脓毒症和脓毒性休克在早期容量尚未复苏时，常常表现为血管容量不足、外周血管扩张、心肌抑制和高代谢状态。高代谢会引起过度的氧需求，而循环衰竭会使组织氧供不足，如不能及时解决二者之间的矛盾，则会导致全身组织缺氧。近来Rivers等人的研究表明，若在早期治疗中使严重的脓毒症和脓毒性休克患者的心脏前负荷、后负荷及收缩力达到最优化可以提高生存的机会[1]。Rivers等人采取胶体溶液或晶体溶液与血管活性药物复合，并输入红细胞以提高氧供。容量复苏的目标是保证充足的氧供，氧供的评价指标包括混合静脉氧饱和度、乳酸盐浓度、碱缺失和pH值。根据这些指标指导临床治疗的方法称为EGDT。接受EGDT的患者比接受受标准复苏治疗的对照组患者在前6h要接受更多的液体、血管活性药物支持和输血，从而使中心静脉压达8~12mmHg（1mmHg=0.133kPa）、平均动脉压介于65~90mmHg及中心静脉氧饱和度大于70%。在随后的7~72h的时间内，与接受标准复苏治疗的患者相比，接受EGDT的患者的平均中心静脉氧浓度较高，平均乳酸盐浓度较低，平均碱缺失较低，而平均pH值较高，患者死亡率明显降低。因此，对严重的脓毒症患者实施GEDT可以恢复氧供和氧需之间的平衡，从而改善生存状况。1.容量复苏：在脓毒症时，多种介质导了血管舒张、微循环渗透性升高和血清蛋白的毛细血管渗透性增加，继而导致血容量、心脏前负荷和心输出量的减少以及组织血供和氧供的不足。因此，容量复苏治疗对于恢复和维持组织氧供十分必要。但目前尚不清楚哪种液体对容量复苏的效果最佳。应用晶体液进行容量复苏非常普遍，但胶体液在降低微循环渗透性和减少毛细血管漏方面的作用更强。对猪脓毒症休克模型分别应用羟乙基淀粉和改进型液体凝胶及Ringer’s液进行治疗的结果发现，注入4%或8%改进型液体凝胶和6%羟乙基淀粉比液入Ringer’s液能更好地维持血浆容量和胶体渗透压[2]。但在临床试验中，应用晶体液或胶体液的脓毒性休克患者在死亡率、ICU治疗时间及肺水肿的发生率之间并无显著差别[3]。因此，在临床上进行液体复苏时，不管被充何种液体，关键是保证能迅速补充足量的液体，以保证血容量与血管容量之间的平衡。2.血管收缩剂的应用：为了维持组织充足的氧供，必须把全身动脉压保持在一定的水平上，因此在充分的容量复苏后，通常应用肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和苯肾上腺素等短效拟交感神经剂来达到上述目的。（1）多巴胺（dopamine）多巴胺通过β1-和α-拮抗作用提高血压。早期实验表明，多巴胺在低剂量时对肾具有保护作用，但最近研究对这一观点提出异议。随机双盲实验发现，对于具有早期肾功能障碍（少尿或血清肌酐浓度升高）的全身炎症反应综合征患者来说，应用低剂量的多巴胺（每分钟2μg/kg）与应用安慰剂在血清肌酐峰值、对血液透析的需求、肾功能恢复时间、ICU治疗或住院时间、机械通气时间及生存率方面都没有显著差别[4]。因此，多巴胺目前在临床上已不作为治疗脓毒性休克的一线用药。此外和去甲肾上腺素相比，多巴胺经常引起严重的心动过速，这也限制了它的应用。（2）去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）NE是目前脓毒性休克治疗的一线用药，其临床功效优于多巴胺。Meadows等报道，对多巴胺和多巴酚丁胺不起反应的脓毒性休克患者，当换成NE后血压回升，且尿量增加，比多巴胺能更为迅速和可靠地升高血压[5]。还有研究表明，用NE治疗脓毒性休克，死亡率较多巴胺的肾上腺素低[6]。虽然效果明确，但高剂量的NE会导致组织氧需增加、肾和肠系膜血流减少、肺血管抵抗增加及心律失常。（3）血管加压素（vasopressin）血管加压素，即抗利尿激素（antidiuretichormone,ADH），是在低渗或低血压刺激下由垂体分泌的一种强力缩血管物质，对维持全身动脉压功效确切。血管加压素通过作用于血管平滑肌细胞上的V1a受体产生器官特异性的血管反应，包括舒张大脑、肺和冠状血管，同时显著收缩骨髂肌和皮肤的血管。在失血性和心源性休克时循环血管加压素浓度升高，但在脓毒性休克时存在血管加压素的相对不足和敏感性增高。研究表明，给脓毒性休克患者注入血管加压素（0.04U/min）可恢复血血管加压素水平，并协同NE升高血压，还可降低NE的用量，同时尿量和血肌酐水平显著改善[7]。目前仍缺乏血管加压素改善生存率的数据，尽管在儿茶酚胺难治性休克中可应用血管加压素，但需要控制其用量以减少缺血性不良反应。（4）其他血管收缩剂苯肾上腺素（phenylephrine）是一种纯α-受体拮抗剂，可用于伴有心动过速的脓毒性休克患者。而对于充分容量复苏后心输出量仍持续低下的脓毒性休克患者则宜用多巴酚丁胺（dobutamine）。二、活化C蛋白（APC）重组人活化C蛋白（recombinanthumanactivatedproteinC,rhAPC）是一种抗凝血剂，对治疗脓毒症有效[8，9]。给脓毒症患者注入rhAPC，结果死亡的相对危险度下降19.4%，绝对危险度下降6.1%[8]。其机制可能是APC使凝血因子Va和Vшa失活，从而阻止血栓的形成[9]；同时它还抑制血小板的激活、中性粒细胞募集和肥大细胞脱粒从而减轻炎症。此外，APC还有直接的抗炎作用，包括阻断单核细胞产生细胞因子及阻断细胞间的黏附。作为抗凝剂，APC显示出明显疗效。但另外两种抗凝剂：抗凝血酶Ш（antithrombinШ,ATШ）和组织因子通路抑制剂（tissucfactor-pathwayinhibitor，TFPI）的应用去未取得成功[10]。这可能是由于这些药物作用于凝血级联反应的不同位点。此外APC可能具有抗凝血之外的其他功能，而这些功能对于有效地治疗脓毒性休克是至关重要的。譬如APC具有抗凋亡作用，这种作用有助于提高其功效[11]。在临床上合理使用APC，需要了解其有效剂量及其潜在副作用[12，13]。出血是临床使用APC的主要危险，约有3%脓毒症患都使用APC治疗后发生严重出血[12]，如果患者的血小板计数，30000/mm3或具有出血倾向，建议要慎用APC，最近FDA批准APC用于符合急性生理和慢性健康评分（acutephysiologyandchronichealthevaluation,APACHEИ）系统规定有脓毒症标准，且出现严重器官损伤或面临死亡的脓毒症患者。三、强化的胰岛素治疗vandenBerghe等[14]发现增强胰岛素治疗血糖水平维持在3.9~6.1mmo1/L比传统治疗使血糖水平维持在9.9~11.1mmo1/L能使危重患者的脓毒症发生率和死亡率更低。增强胰岛素治疗使脓毒症的发生率降低了46%。接受增强胰岛素治疗的菌血症患者比接受传统治疗患者的脓毒症发生率更低。不管患者是否有糖尿病病史，增强胰岛素治疗可降低脓毒患者因MOF导致的死亡率。关于胰岛素在脓毒症中的保护机制尚未阐明。伴有高血糖症的脓毒症患者中性粒细胞的吞噬功能受损，而纠正高血糖症则可改善粒细胞对细菌的吞噬作用。此外胰岛素的抗凋亡作用可能是另一个潜在的机制，它通过激活磷脂酰肌醇3-激毒（PI3K）-Akt通路从而阻止了许多刺激诱导的细胞凋亡[13]。在尽力维持血糖水平3.9~6.1mmol/L的同时必须注意避免血糖过低对脑的损害，因此持续监控血糖水平是必要的。四、肾上腺功能替代治疗注入大剂量的皮质类固醇激素（如给予甲基强的松龙30mg/kg）并不能提高脓毒症患者的生存率，还可能增加二次感染的频率而使病情恶化。虽然大剂量的皮质类固醇激素有负面效应，但研究表明极危重的脓毒症患者（伴持续的休克需用血管升压药和延长的机械通气者），使用“生理”剂量的皮质类固醇激素可能有益[15]。这类患者的循环氢化考的松水平往往显著高于基础水平，但他们对于促肾上腺皮质激素刺激的反应却比较迟钝。这类患者可能存在“相对”的肾上腺功能不足，因此表现为肾上腺对应激的反应不良[16]。给脓毒性休克患者连续7d注射氢化可的松和氟氢可的松，发现其生存率明显提高[17]。试验表明，这种联合治疗对于肾上腺储备不足的患者是有益的，但肾上腺储备正常的患者接受皮质类固醇激素治疗后死亡率反而略微升高。总之，不应给脓毒症患者应用大剂量的皮质类固醇激素。但低剂量皮质类固醇激素对脓毒症患者的效用仍需进一步证实。五、低流量机械通气脓毒症经常诱导急性呼吸道窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS），因此，超过90%的严重脓毒症患者需要应用机械通气。研究报道ARDS的发生率达18%~33%，肺源性脓毒症和脓毒性休克患者ARDS的发生率更高[18]。机械通气会带来一些副作用，包括呼吸机诱导的肺损伤、气压性损伤、容积伤或生物伤，及由此引起的炎症介质的进一步释放。近10年来，对机械通气的治疗策略已在保护肺脏免受损伤和限制通气压力方面进行了改进，提出低流量机械通气的概念。改进的方法采用潮气量（tidalvolume）4~6ml/kg，平台期压力（plateaupressure）小于30cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，这种通气流量比传统机械通气量小，在临床上取得了较好的疗效[19]。临床研究表明，每天按此流量进行机械通气不仅可降低死亡率和延长生存时间，而且能缩短呼吸机的使用时间，使患者尽快恢复自主呼吸[20]。目前对脓毒症的治疗已取得重要进展，EGDT以纠正血液动力学紊乱和氧供不足可提高生存率；采用适当的血管收缩剂，如血管加压素可提供有效的血管支持；肾上腺功能替代治疗，适用于所有血管收缩剂依赖型的脓毒性休克患者；在严重脓毒症时应用APC和加强胰岛素治疗能延缓脓毒症向MOF和死亡的进展。此外，低流量的机械通气对治疗脓毒症诱导的ARDS效果显著。随着对脓毒症发生发展机制的深刻认识和一些新的治疗手段的临床应用，脓毒症的治疗将会面临一个更加光明的未来。附图1：脓毒症循环病生改变示意图：附图2：早期目标导向治疗流程图：附图三：比较脓毒症病人用多巴胺、去甲肾、肾上腺素对内脏血流的影响：附图四：同位素心动周期动态显影技术观察脓毒症患者不同病程的心脏病生变化：DDSS