姜斌靶向药物的分类及适应症

靶向药物的分类及适应症第九人民医院姜斌教授上海交通大学医学院TargetedTherapiesErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体(美罗华)标志着肿瘤靶向治疗的开始100余种在临床验证中临床常用靶点药物端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素途径调控因子其他同源重组、基因敲除修复、去除致病基因反义寡核苷酸，SiRNA抑制突变基因产物形成致病基因MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等XR9576P-gp肿瘤耐药Marimastat基质金属蛋白酶(MMP)肿瘤转移、侵袭Angiostatin,Endostatin血管生成抑制因子BevacizumabVEGF,PDGF,FGF,TGF血管生成R115777,BAY43-9006MAPKBAY43-9006，ISIS5132rafkinaseZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabEGFR，PDGFR等Ras途径ISIS3521,SCH66336,LY317615PKC信号转导通路G3139,Forminivirson/Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAIL细胞凋亡HMK1275抑制CDK，cyclin活性细胞增殖代表药物作用机制或靶点作用的主要环节按药物作用机制、靶点不同肿瘤靶向药物分类小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服给药，运输储存要求简单，生产成本低单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等静脉给药，运输储存要求高，生产成本高靶向性原理小分子化合物：理化结合，类似配体/受体结合，通常和激酶的ATP结合位点特异性结合抗体：通过抗体-抗原特异性结合小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂重要靶点：蛋白激酶人类有518种蛋白激酶，90种酪氨酸激酶在各种肿瘤中相互交织ManningG,etal.Science2002;298:1912–34蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况volume10number4，2009natureimmunology抗EGFR类药物CiardielloF.NEnglJMed2008;358:1160-1174EGFR活化信号转导途径NEnglJMed2008;358:1160-1174抗EGFR单抗的作用机制TKNormalEGFRFunctionTKATPATPCellProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGeneTranscriptionCellCycleProgression+配体受体结合受体二聚化ATP结合受体磷酸化信号传导细胞膜TKTKEGFR小分子靶向药物-ATPTKIs：肿瘤细胞死亡NivolummabNivolummab目前批准上市的EGFR抑制剂K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌全人源型单抗（IgG2κ）Panitumumab帕尼单抗K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌，NSCLC人鼠嵌合型单抗（IgG1）Cetuximab昔妥西单抗NSCLC可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Gefitinib吉非替尼NSCLC；胰腺癌可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Erlotinib厄罗替尼批准适用症分子特性药物NEnglJMed2008;358:1160-1174EGFR抑制剂的功能和药理学特点不能可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如cetuximab；但是在panitumumab没有发现激活宿主免疫反应有关有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况活性与EGFR突变有关可以可以抑制EGFR信号转导不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解）可以诱导EGFR内化、下调、降解抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果对细胞影响与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体机制可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）EGFR特异性靶点特异性低分子化合物（400-600kD）重组免疫球蛋白(150-180kD)结构口服（一般qd）静脉（qWorBiw）给药途径小分子酪氨酸激酶抑制剂单抗特点NEnglJMed2008;358:1160-1174EGFR抑制剂在肺癌中的应用NSCLC已进入驱动基因决定治疗选择的时代HornL,PaoW.JClinOncol2009;26:4232–5K-rasEGFRB-rafHer2PIK3CAALKMETUnknownAdenocarcinoma1999组织病理决定化疗选择Adenocarcinoma2010以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%EGFR50%HER23%MET4%BRAF1%ALK5%KRAS15%未知22%1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudomi,etal.JJCO2010日本2EGFRM+40%KRAS7%EML4-ALK7%PTENM+6%C-METAmp5%PI3KM+4%BRAFM+2%未知29%腺癌=370中国12015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径NCCNguidelineNSCLC2015.V1晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RETEGFR突变(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)ALK基因未知EGFR突变未知不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型EGFR常见和罕见突变的检测EGFR突变状态检测EGFRM+常见罕见外显子19Del19外显子21L858R外显子18G719x外显子20S768I外显子21L861QShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539外显子20T790MIPASS临床研究结果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.IPASS临床研究结果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.BR.21:厄罗替尼提高OS、PFSShepherd,NEJM2005;353:123-132*ErlotinibgrantedFDAapprovalinNovember2004*吉非替尼或厄罗替尼对于EGFR突变的晚期NSCLC患者,一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗对于无EGFR突变晚期NSCLC患者,采用联合化疗作为一线治疗728875761729688824823762EGFR突变情况：3016例分析EJC20064217.从2个病例开始病例1：吴**，女，78岁，2014年8月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标志物CEA均1000ng/ml。病例2：陈**，女，67岁，2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高，但小于100ng/ml。罕见突变者的PFS明显低于经典突变者（7.7VS11.4）OS也少了10.6月Exon19和21的经典突变和罕见突变（各2种）患者的PFS曲线对比EGFRTKInhibitors:RashClinicalpredictor:RashPhaseIItrialoferlotinibinNSCLC–57ptsAcneiformrashoccurredin75%Clark,ASCO2003Abstract786PhaseIIITrialsINTACT-1,INTACT-2,TALENT,TRIBUTEGefitinib/erlotinib+化疗与单独化疗治疗NSCLC相比没有显示任何优势但是erlotinib＋吉西他滨治疗进展性胰腺癌的Ⅲ期临床试验(PA3试验)显示中位生存期较单用吉西他滨组延长1、耐药突变：T790M突变（50%）：FDA2015.11月批准Osimertinib(AZD9291)2、旁路激活：MET基因扩增（20%）3、原因不明EGFR-TKI继发耐药肺癌其它驱动基因1、Her-2基因突变(2%)2、BRAFV600E基因突变(2%)3、C-MET基因突变4、ROS-1基因融合（2%）5、RET基因融合（1%）NSCLC临床亚组的不同反应特罗凯(BR.21)易瑞沙(ISEL)ResponserateResponserate女vs男14Vs615vs5腺癌vs其它14vs412vs5亚洲人vs其他19vs812vs7不吸烟vs吸烟25vs418vs5NEnglJMed.2005;353:123-132.Lancet.2005;366:1527-1537.0%1大细胞癌20%15腺鳞癌0%33鳞癌44.2%52腺癌4.5%66吸烟65.7%35不吸烟48.3%29女16.7%72男25.7%101NSCLCsEGFR突变率总数临床特征ClinicalOncology(2006)18:635西妥昔单抗在结直肠癌中的应用RAS蛋白与EGFRRAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007Ras突变:•CRC(45%)•胰腺癌(90%)•乳头状甲状腺癌(60%)•NSCLC(30%)EGFR过度表达:•CRC(27–77%)•胰腺癌(30–50%)•肺癌(40–80%)•NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR细胞增生PFS–KRASwild-type0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsProgression-freesurvivalestimateCetuximab+FOLFIRIFOLFIRIKRASwild-type(n=348)HR=0.68;p=0.017mPFSCetuximab+FOLFIRI:9.9monthsmPFSFOLFIRI:8.7months1-yearPFSrate25%vs43%