布地奈德吸入应用与肺炎的发生风险评估基于患者个体病例数据的Meta分析

布地奈德吸入应用与肺炎的发生风险评估：基于患者个体病例数据的Meta分析摘要：研究背景：COPD患者应用布地奈德吸入剂可引起肺炎发病率的增高，这已越来越引起人们的重视，本研究拟对该事件的发生风险进行评估。方法：我们汇集7个临床试验数据：稳定期COPD患者，治疗组单用布地奈德吸入剂（320-1280ug/天）或合用福莫特罗，对照组采用安慰剂或单用福莫特罗治疗，至少随访6月。比较各组患者在整个试验期间或试验结束后15天内肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的发生率。意向性治疗数据的分析采用Cox相对危险回归法。所有数据经由以下因素校正：患者的年龄、性别、控烟情况、体重指数以及应用支气管扩张剂后FEV1占预计值百分比。结果：总共分析7042例患者数据，其中布地奈德组3801例，对照组3241，治疗暴露为5212病例.年。各处理组患者发生肺炎的风险无显著差异：报告为不良事件［3%n=122vs3%（n=103）；校正危险系数1.05，95%CI0.81-1.37］；报告为严重不良事件［1%n=（53）vs2%（n=50）；0.92，0.62-1.35］。结论：COPD患者应用布地奈德吸入治疗12个月并未导致肺炎发生率的增加，因此，这类患者临床应用该吸入剂是安全的。基金：MichaelSmith健康研究基金。简介：单用皮质激素或皮质激素合用长效β2受体激动剂能够使COPD患者的急性发作减少、生活质量提高，但同时可以导致肺炎的发病风险增加。迄今最大的临床试验发现长期应用皮质激素类药物可导致肺炎发病率增加50%[1]左右。Ernst等通过一项大样本健康数据库的观察性研究指出[2]患者吸入皮质激素治疗能引起因肺炎而住院的发生风险增加约70%。一项Meta分析认为吸入应用皮质激素可使肺炎的发生率增加34%[3]，但这些研究的结果并不一致[1、4]；而另一些研究则提示COPD患者应用皮质激素吸入剂后其肺炎的发生风险下降[5、6]。因此，肺炎发生率的增加似乎仅限于那些每天吸入超过1000ug倍氯米松或等量的其他皮质激素的COPD患者[3]。尽管这些结果令人振奋，但一些重要因素影响了该Meta分析及其之前Meta分析的可靠性[3、7、8]。首先，列入Meta分析的各项临床试验在治疗药物的选择以及疗程等方面的不同可导致结果不一。实际上，Nannini等作者利用随机效应模型纠正存在于研究过程中的异质性后进行的一项Meta分析发现结果并无差异[7]。其次，先前的Meta分析都未能获得患者原始的特征数据，因此无法充分校正潜在的混杂因素如年龄、肺功能以及其他临床情况。再者，先前的研究将所有的肺炎一概以不良事件记录。但这一研究终点的诊断并不明确，因为许多肺炎的诊断缺乏诊断标准所需的佐证（包括胸片）；此外，大部分事件的发生与居高的发病率和死亡率无关[9]。相反，因肺炎而住院者均进行了影像学和实验室检查，并与发病率和死亡相关[10、11]。因此，将因肺炎而住院记录为严重不良事件作为研究的终点可能更为准确且更具临床相关性。为了规避上述不足，我们从7个大型临床试验抽取了病例的原始特征数据以及试验结果，以期评价COPD患者吸入应用布地奈德后是否可以导致肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）发生风险的增加。7个试验以及参与国家/地区的名单：Szafranskietal(2003)1Argentina,Brazil,Denmark,Finland,Italy,Mexico,Poland,Portugal,SouthAfrica,Spain,andUKCalverleyetal(2003)13Belgium,Brazil,China,France,Greece,Hungary,Malaysia,Norway,Poland,Portugal,SouthAfrica,Sweden,Taiwan,Thailand,andUKRennardetal(2009)14Bulgaria,Denmark,Germany,Greece,Hungary,Iceland,Mexico,Romania,andUSATashkinetal(2008)15CzechRepublic,Netherlands,Poland,SouthAfrica,andUSABourbeauetal(1998)16CanadaPauwelsetal(1999)17Belgium,Denmark,Finland,Italy,Netherlands,Norway,Spain,Sweden,andUKVestboetal(1999)6Denmark方法：数据来源、搜索方法以及研究的选择US（UlfSjoring,）和AT（AndersThorén）两位作者通过Medline、EmBase、阿斯利康已发布结果的临床研究的内部数据库以及Planet数据库对以COPD患者为研究对象、治疗组单用布地奈德或合用长效β2受体激动剂、对照组采用安慰剂或单用福莫特罗的随机临床试验进行了检索，以“COPD”结合“budesonide”,“Pulmicort”,“budesonide和formoterol”、“Symbicort”、“placebo”、“formoterol”、“Oxis”或“Foradil”作为搜索词，不限制语言和出版日期。COPD的定义：临床诊断者、吸烟者或吸烟史大于10包年的既往吸烟者应用支气管扩张剂后FEV1/FVC＜0.7者。详细的搜索策略见网页附录PP1-2。因为过短的临床试验期很难排除季节变化等混杂因素对肺炎发病产生的影响，因此随访期均在6个月以上[8]。我们将7个合适的临床试验[6，12-17]纳入本Meta分析（详见网页附录P3），共有30多个国家参与，纳入的患者来自其中的29个国家/地区（详见名单）。阿斯利康临床试验个体病例数据库记录了这些高质量的试验（Jadad评分＞4分）[18]并以匿名的方式发送到加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学进行分析。因为仅2个试验历时12个月以上[6，17]，因此，对肺炎进行初步分析的相关数据作了12个月的右截尾处理。除Vestbo等进行的试验（无“大于10包年吸烟史”这一纳入标准）以外，其余的试验均符合纳入标准。所有受试者均处于疾病稳定期，入组后被随机安排至各治疗组（双盲）；研究者至少每个3月访视一次。每次访视，研究人员必须对患者报告的肺炎加以确认并以不良事件或严重不良事件的方式记录于临床试验数据库。不良事件和严重不良事件的定义不良事件指经由研究者评判认定的非预期异常情况或已存在异常情况的恶化（不考虑严重与否）。严重不良事件指不良事件导致住院或死亡，或者符合网页附录P4的标准，先前的TORCH[1]和UPLIFT[19]试验（与应用何种药物处理无关）也都采用这些定义。不良事件则应该包括所有的不良事件（不考虑严重与否）。运用既往“不良事件”的定义通过搜索MedDRA(9.0版;网页附录p5)确认肺炎病例，大部分报告为“肺炎”或“支气管肺炎”。我们选择试验开始至结束前15天内发生的不良事件进行分析。选择15天作为截断日期基于以下几个因素：（1）皮质激素的药效持续时间，尤其是对参与促炎和/或抗炎通路的转录因子的调节；（2）免疫抑制药相关的细菌性肺炎的自然病史；（3）存在与既往研究[1，3，8]作对比分析的意图。对严重不良事件的分析也采用了相同的方法。在整个研究过程中，对治疗后发生的不良事件或严重不良事件资料进行收集的方法并不完全相同，我们都作了相应的记录（详见网页附录PP6-7）。因为本研究是一项敏感度分析，因此我们评价了：（1）研究治疗期间发生的所有不良事件和严重不良事件，剔除研究结束后或患者撤出研究后发生的所有事件；（2）研究者判定的在研究治疗期间以及研究结束后约2月内发生的任何不良事件以及严重不良事件。此外，我们也分析了所有无右截尾（12个月）的肺炎数据。统计分析在初步分析中，我们比较了患者吸入布地奈德或对照药物后肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的发病风险。我们对参加试验的所有受试者（无论完成随访与否）都进行了分析（即意向性治疗），未给予布地奈德吸入治疗的患者作为对照组。从入选试验当天开始，到受试者撤出试验、发生肺炎或者研究结束(以出现早者为准)为止都需要随访。类固醇组以及非类固醇组患者发生肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的时间通过Kaplan-Meier曲线分析，以log-rank法检验。校正潜在混杂变量后，采用Cox相对危险回归法评估吸入布地奈德治疗对肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）发生的影响。混杂变量包括患者的年龄(四分位数)、性别、应用支气管扩张剂后FEV1占预计值的百分比(四分位数)、吸烟状态以及体重指数(四分位数)等基线资料。添加时间-相互作用作为模型的条件，目测检验比例风险的假设成立（p=0.13）通过单个临床试验对校正模型进行分层，以使风险函数能检验试验间的差异。同时，使模型的校正混杂变量一致，以便进行不良事件和严重不良事件的风险分析。建立Cox回归模型分析这些数据以确定患者发生肺炎（报告为不良事件和严重不良事件）的危险因素。采用χ2检验分析Szfranski[12]、Rennard[14]以及Pauwels[17]等试验的数据比较各个国家患者发生不良事件和严重不良事件的差异，显著性差异为P＜0.05（双侧）。所采用的统计软件均为R2.8版。基金提供者的贡献：研究发起人未参与研究的设计、数据的收集、统计以及解释，也未参加报告的撰写。通讯作者拥有全部数据并有权决定是否发表。结果：表1列出受试者（7个试验中心）的基线临床特征以及随访情况。我们分析了7000多个患者（大于5000病例.年暴露）的数据。表2列出用以初步分析的所有受试者的基本数据。受试者平均年龄为61.6（±9.7）岁、应用支气管扩张剂后FEV1占预计值的百分比的平均值为45.5±20.2%。其中22%的受试者（n=1532例患者）处于GOLD分期Ⅳ期（FEV1%＜30%预计值），52%的受试者（n=3635例患者）处于GOLD分期Ⅲ期（FEV1%30-49%预计值），16%的受试者（n=1148例患者）处于GOLD分期Ⅱ期（FEV1%50-79%预计值），10%的受试者（n=732例患者）处于GOLD分期Ⅰ期（FEV1≥80%预计值），4例患者因FEV1数据丢失无法进行GOLD分期。男性受试者占70%（n=4915例患者），51%（n=3615例患者）在入选研究时都为吸烟者。在初步分析中，225例（3%）受试者在随访期患有报告为不良事件的肺炎，103（1%）的受试者患有报告为严重不良事件的肺炎（表3）。所有发生严重不良事件的患者都接受住院治疗，所有死亡病例均归因于住院期间发生的肺炎。肺炎的发病风险呈季节性变化，高峰出现在2-4月以及10-12月（详见网页附录P8）。与未发生肺炎的受试者（不良事件或严重不良事件）相比，那些发生肺炎者的年龄稍大（63.2±9.7岁vs61.5±9.9岁，p=0.014）、应用支气管扩张剂后的FEV1%预计值更低(43.0±18.6%预计值vs45.6±20.3%预计值，p=0.043)。在初步分析中（表3）以及整个研究期间（网页附录P9），布地奈德组和对照组患者发生肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的风险相似。图1为肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的发生率对发病时间作图的Kaplan-Meier曲线，各处理组间无显著差异［log-rank检验，p=0.94(报告为不良事件)和p=0.61(报告为严重不良事件）］。和对照组比较，布地奈德组患者肺炎［报告为不良反应（表2A，p=0.71）和作为严重不良反应（表2B，p=0.66）］的发生风险相近。3%(51/1880)的轻中度（GOLD分级Ⅰ、Ⅱ期）以及3%（174/5158）的重度COPD患者（GOLD分级Ⅲ、Ⅳ期）患有报告为不良事件的肺炎，并且与COPD的严重性无显著相关（p=0.19）。相反，报告为严重不良事件的肺炎在重度COPD患者的发病率[2%（90/5158）]明显高于轻中度患者[1%(13/