学年论文_布洛芬的合成研究

布洛芬合成研究I布洛芬的合成研究引言布洛芬为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高,副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987年，它在全部解热镇痛消炎药物的23亿美元销售额中占18%的份额。1993年上升至30%以上。目前，全世界布洛芬的总产量为8000吨左右。布洛芬化学名为：2一[4/一(3//—甲基丙基)一苯基]一丙酸，或2一（4一异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸、拔怒风，又称异丁洛芬。分子式为C13H18O2，分子量为206.28。它是一种白色结晶状粉末，稍有特异臭，几乎无味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔点为74.5℃-77.5℃，沸点为157℃。布洛芬合成研究II布洛芬的合成研究摘要：布洛芬（ibuprofen），为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。本文从它的作用机理，应用现状，制备方法，以及发展前景等方面做了简要综述。关键字：非甾体消炎镇痛药物布洛芬合成羰基化绿色化学布洛芬合成研究III目录第一章前言...........................................................1第二章作用机理......................................................1第三章布洛芬生产现状及其存在问题..............................1第四章布洛芬的合成.................................................24.1转位重排法.......................................................................................................................................24.2醇羰基化法.......................................................................................................................................34.3烯烃羰基化法..................................................................................................................................44.4卤代烃羰基化法............................................................................................................................44.5烯烃催化加氢法............................................................................................................................54.6环氧丙烷重排法............................................................................................................................64.7对异丁基苯乙烯手性羰化......................................................................................................7第五章结束语.........................................................7布洛芬合成研究1第一章前言1964年英国的Nicholson等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Cheminor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。第二章作用机理其作用机制是通过对环氧酶的抑制而减少对前列腺素的合成，因此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉的敏感性。临床上布洛芬广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎等关节肿痛症状，其毒副作用较小，长期服用，一般病人的耐受性良好，很多国家都将其列为非处方药物。因此自上世纪70年代末上市以来，获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一，目前全球的年产量已超万吨。第三章布洛芬生产现状及其存在问题对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企布洛芬合成研究2业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷[1-2]。第四章布洛芬的合成4.1转位重排法芳基1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。以异丁苯为原料，经与2-氯丙酰氯的傅克酰化、与新以异丁苯为原料，经与氯丙酰氯的傅克酰化、氯丙酰氯的傅克酰化戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。优点是操作简单稳定，时间较短。其化学反应是为：李兴泰等对傅克酰化进行了研究，以无水三氯化铝与2-氯丙酰氯在无溶剂条件下20～40℃反应产生活性络合物，然后15～30℃滴加异丁苯进行酰化，反应结束再加入石油醚，便于分层、水洗及下一步缩酮时带布洛芬合成研究3水[3]。该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。石文平等将固体超强酸用于缩酮化反应，代替传统的硫酸或对甲苯磺酸，取得了较好的效果[4]。作者给出了催化剂的最佳制备条件和缩酮反应的最佳条件。催化剂不仅活性很高，而且重复使用性能良好。舒瑞友对重排反应进行了研究，以布洛芬锌替代原工艺中的氧化锌为催化剂，使重排反应成为均相液体回流反应，反应温度降低，时间缩短，操作更简单稳定，粗品布洛芬颜色为类白色，同时还报道了布洛芬锌的制备方法[5]。4.2醇羰基化法醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，优点为反应速率快，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。其化学反应是为：Manimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研究，发现在很低温度下如0、-10℃，甚至-35℃酰化仍很容易进行，但产生的异构体大为减少[6]。乙酰氯和异丁苯冷至-30℃以下，少量多批加入无水三氯化铝，保持-30℃以下加料和反应，冰解后产物的GC分析显示各物质的质量分数分别为：对异丁基苯乙酮98.8%，间位异构体0.8%，其他高沸杂质0.4%。Chaudhari等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下，与CO在2相或均相状态下反应[7]其中羰布洛芬合成研究4基化催化剂的中心金属为钯或铂，主要配体为8-羟基喹啉、2-羟基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-1-甲酸和异喹啉-3-甲酸。4.3烯烃羰基化法早有报道芳基取代烯烃与CO和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。Wu报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强[12]。例如，在相同条件下，1:1的n(PhP):n(PhPO)与氯化钯合用时效果最佳，不仅反应速率快，转化率最高，而且几乎没有异构体3-(4-异丁基苯基)丙酸的产生。其化学反应是为：4.4卤代烃羰基化法卤代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物。其化学反应是为：该方法在上世纪80年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产布洛芬合成研究5物，即4-异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作[13]。典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯（3mol）和氯化锌（1mol）加入1L反应瓶中，10℃以下2h内滴入乙醛（1mol）与异丁苯（0.5mol）的混合物；将反应液加热至室温，向反应物中通氯化氢气体约2h，继续反应6h；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。羰基化使用的催化剂如PdCl(PPh)，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74%，主要副产物为异构体和聚合的重组分。4.5烯烃催化加氢法Chan和Pai报道了利用手性配体的钌配合物催化2-(6-甲氧基-2-萘基)丙烯酸的加氢制备萘普生，对映体过量（ee）达96%[14]。反应式如下：也可用于2-(4-异丁基苯基)丙烯酸的催化加氢。作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反应产物光学纯度的影响。具体的手性配体为Figure5中的3,3'-联吡啶双膦化合物。姜标等报道了上述反应的前体化合物2-芳基乳酸酯的制备方法[15]。布洛芬合成研究6重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下缩合生成2-芳基乳酸酯的条件，包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等，但反应要求低温如-30℃，并且收率中等。4.6环氧丙烷重排法陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法，其中制备对异丁基苯乙酮及由2-(4-异丁基苯基)丙醛转化为布洛芬的2步反应与经典的Darzens缩合法的相应步骤相同[16]。反应式如下：对异丁基苯乙酮与硫叶立（由二甲硫醚与硫酸二甲酯反应制得）反应得2-(对异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷，然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得2-(对异丁基苯基)丙醛。专利还改进了中间体醛氧化制布洛芬的条件，以四丁基溴化铵为相转移催化剂，30%过氧化氢为氧化剂，收率近90%。综合分析以上不同的工艺路线，笔者认为仍以经典的1,2-转位重排法比较适合国内生产。醇羰基化法和烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；卤代烃羰基化法选择性低，催化剂价