幻肢痛的研究进展

知识更新幻肢痛的研究进展广西医科大学第一附院广西医科大学疼痛医学中心（南宁，530007）朱天琦蒋宗滨彭宇【摘要】随着交通事故、恶性疾病、自然灾害的不断增多，行截肢术的患者也越来越多。有资料显示，目前幻肢痛的患者人数也在不断地增加。幻肢痛的流行病学数据在不断变化，发生机制还未完全明确，治疗方法也在不断更新。本文就幻肢痛的研究进展作一综述。【关键词】幻肢痛；研究；进展幻肢感是在截肢部位出现的无痛幻觉，比如肢体截肢部分的某个特定部位出现类似触碰感、冷感或热感、肢体截肢部分的运动感等幻觉。国际疼痛研究会(TheInternationalAssociationfortheStudyofPain，IASP)提出：幻肢痛是上述幻觉或者肢体截肢部分的其他感觉达到一定的强度后所经历的疼痛。一、流行病学目前因各种原因截肢的患者幻肢痛的发生率大约为70%[1]。国内关于幻肢痛的流行病学调查研究较少，孟东升等[2]调查了250例截肢患者，发现幻肢痛的发病率为72%左右，与国外研究基本相一致。而孙来保等[3]调查了114例截肢患者，发现幻肢痛的发生率为28.9%，明显比其他文献报道要低。幻肢痛的发病率各家报道不一，最低为2%，最高为98%，多数报道在60%-90%，出现这种情况的原因可能是因为有些研究是回顾性的，有些研究没有将幻肢痛与残肢痛、幻肢感的概念区分开来，有些研究纳入的样本已经经过治疗，以及选择的人群和研究的方法不一样等。截肢患者的病史、幻肢痛、日常活动以及来自社会的支持都会影响患者的幸福感和生活质量。幻肢痛的发生不仅给患者带来了极大的痛苦，而且严重影响了患者的生活和工作质量。一项研究[4]调查了2694名截肢患者，其中51%的患者认为每个月幻肢痛至少会妨碍6天的工作，其中27%的患者认为每天妨碍工作的时间超过15个小时。幻肢痛的发病率如此之高，但是患者和医生都没有引起足够的重视，很少有患者经过正规的治疗。Sherman等[5]报道，虽然有61%截肢后出现幻肢痛的患者前去就诊，但是其中只有17%的患者经过治疗，其余都被告知幻肢痛只是一种精神因素。二、发病机制外周机制随着神经的切除，形成的神经瘤会自主和异常地激发机械或者化学的刺激，这种异位的、不断增加的异常放电以及激活的异常活动，导致新的蛋白表达或者钠离子通道的上调，从而使钠离子传导率增加，导致幻肢痛。叩击神经瘤可能会增加传入性C纤维的神经冲动，而且会增加疼痛的敏感性。背根神经节细胞在神经切除后发生改变，表现出异常的自主活动以及对机械和神经化学刺激的敏感性增加。因此，可以认为神经瘤和背根神经节细胞体的异常电活动是引起幻肢知觉和疼痛的重要原因。脊髓机制脊髓后角中枢感受伤害性冲动的神经元延迟敏化、兴奋性增高，对非伤害刺激也出现反应。末梢神经横断可导致脊髓后角第Ⅱ层的传入C纤维实质变性，这样就减少了脊髓后角第Ⅱ层内正常情况下应答伤害性刺激与二级神经元接触的突触数量。随后，本应进入脊髓后角第Ⅲ层和第Ⅳ层的低阈值A-δ纤维传入到脊髓后角第Ⅱ层，并与空出的感受伤害性疼痛的二级神经元形成突触接触。这种由于低阈值A-δ纤维触发信息的输入，使单纯的接触也会引起疼痛。皮层机制在脊髓完全横断损伤的患者中也可发生幻肢痛，脑梗死后幻肢痛消失，这表明截肢部位的神经损伤不仅在外周和脊髓阶段产生一系列反应，而且这些变化最终会影响到丘脑及大脑皮层。丘脑受到刺激可导致截肢者出现幻肢感和幻肢痛，而正常情况下这种刺激不会引起疼痛，这说明慢性疼痛的发生与丘脑的可塑性改变有关。有研究[6]证实截肢术后幻肢痛的发生可能与大脑皮层重组相关。Ramachandra利用脑磁图（magnetoencephalogram，EMG）证实在切断上肢后，皮层感觉区域内代表上肢的感觉区域向邻近的面部感觉区域移近，提示截肢后大脑皮层出现了功能重组。Huse[7]报道12例单侧截肢术后并发幻肢痛的患者口服硫酸吗啡后，症状明显改善的占42%，脑磁图分析显示大脑躯体感觉区域的皮层功能重组减少。以上的资料表明大脑皮层功能重组是幻肢痛发生的重要机制之一。三、临床表现[8]发病时间幻肢痛多于失去肢体后立即出现，有的可在截肢手术后1周内发病。少数患者可在手术后数月或数年后才开始出现幻肢痛。截肢前疼痛截肢前有严重疼痛的患者比那些截肢前没有疼痛的患者更容易发生幻肢痛，而且这些患者发生幻肢痛的疼痛性质、疼痛部位与截肢前的疼痛相似。病程幻肢痛在术后1~2年内逐渐减轻，且最后消失，在此期间幻肢痛的发作频率和持续时间均有明显的减轻，持久性、严重的幻肢痛仅占少数。疼痛部位幻肢痛主要疼痛部位在已被截除肢体的远端，如手指和手掌或足趾和足底部，正中神经或胫神经的分布区域内疼痛常常最严重。疼痛性质幻肢痛疼痛的性质和程度不一，可呈灼痛、钻痛、刀割样痛或放射性痛，其中尤以烧灼痛较多见和较严重，酷似灼性神经痛。幻肢痛多呈阵发性发作或反复加重，夜间发作较多，有些患者的疼痛程度相当剧烈，以至于发作时伴有全身颤抖等极端痛苦的表现。幻肢痛的诱发或加重因素天气变化、情绪激动、触摸肢体残端或其他各种外界刺激均可诱发或加剧疼痛。幻肢痛的体表触发区截肢后刺激体表某些非疼痛区域可能诱发幻肢感，这些区域称之为“触发区”。例如，一侧上肢高位截肢伴有幻肢痛者在双侧面部、颈部、上胸部和上背部可发现多组触发区。刺激触发区，可引发幻肢痛。幻肢痛越严重，其触发区的数目就越多。腰部、下腹部及双下肢均未发现触发区存在。触发区的大小可随时间推移而改变，但始终与幻肢间有明确的对应关系。合并断肢痛幻肢痛常与断肢痛合并存在，单纯的幻肢痛则少见。心理异常患者在截肢后初期，从心理上难以接受已经存在的事实，无法拜托伤肢所带来的心理上的创伤。可发生程度不同的心理异常，严重者可有精神异常。忧虑、抑郁、可怜、社会的评价及情绪失调可明显引起或加重幻肢痛。幻肢痛者的心理障碍的程度与幻肢痛密切相关。压痛和扳机点一些幻肢痛患者的肢体残端有明显的压痛，有的可触及疤痕硬结，残端近侧的神经干也常有压痛。这些患者肢体残端的局部皮肤极为敏感，轻微触压即可引起放射性幻肢痛，类似三叉神经患者的扳机点。幻肢痛的调节效应幻肢痛的感受在不同患者，甚至同一患者的不同阶段可变化多样。已知有许多因素可使幻肢痛发生变化，如精神紧张、情绪苦恼、残端触摸或受压、天气变化、刺激身体其他部位、配带假肢等。这些因素作用于患者，可使原本无痛的幻肢现象出现疼痛或幻肢痛加剧，也可使幻肢痛减轻或消失。神经系统损伤与幻肢痛的关系已经形成的幻肢现象，无论疼痛与否，可因大脑或者脊髓损伤而发生显著性的变化。脊髓损伤可诱导发生或消除幻肢痛。在内囊后部的灶性脑梗塞可使原来的幻肢痛消失，一过性的大脑功能失调可使幻肢痛的性质或程度发生暂时性的改变。四、诊断与鉴别诊断[9]诊断依据⑴截肢后感到已截除肢体依然存在并有剧烈的疼痛；⑵上述的幻肢痛的临床表现特点；⑶体检时发现肢体残端有明显的压痛，疤痕硬结，近侧的神经干压痛，残端的局部皮肤极为敏感，轻微触压扳机点即可引起放射性幻肢痛。鉴别诊断⑴应注意与截肢后残端痛相鉴别，幻肢痛的疼痛部位常位于截肢的残端或非残端，而残端痛仅位于截肢的残端；⑵难以与截肢后残端痛相鉴别时，可行诊断性神经阻滞，局部压痛点注射或局部神经阻滞常可使残端痛缓解，却不能使幻肢痛缓解。五、治疗方法幻肢痛的治疗方法多种多样，但是至今仍未有建立在循证基础之上的治疗指南。原因是很多关于治疗方法的研究样本量过少、没有使用盲法和随机化、随访的时间不够长等。幻肢痛的治疗方法主要分为药物治疗、物理治疗、手术治疗及心理支持治疗等。（一）药物治疗N-甲基天冬门氨酸受体拮抗剂HackworthRJ等[10]报道2例严重的幻肢痛患者，在口服大量美沙酮，抗抑郁药，非甾体类消炎药以及抗癫痫药无效后，使用N-甲基天冬门氨酸受体拮抗剂美金刚，2例患者的疼痛得到了很大的缓解，而且并没有产生明显的副作用。同样有报道称[11]使用连续外周神经阻滞（0.375%罗哌卡因，5ml/h，连续7天）辅助N-甲基天冬门氨酸受体拮抗剂（美金刚20～30mg/天，连续4周），发现美金刚能缓解幻肢痛长达6个月。表明美金刚能减轻幻肢痛的强度，而且还可能防止幻肢痛的继续发展。三环类抗抑郁药大量的随机对照临床试验表明，三环类抗抑郁药对于不同种类的神经病理性疼痛有效，代表性药物阿米替林[12]能为幻肢痛提供良好的镇痛作用。抗癫痫药加巴喷丁被已经推荐作为治疗神经病理性疼痛的一线用药。有研究表明服用加巴喷丁（300mg～2400mg）6周后，可以减少幻肢痛的发生[13]。另一种抗癫痫新药托吡酯[14]也能有效地缓解幻肢痛的程度，而且最大剂量为800mg/天。麻醉性镇痛药Bergmans[15]等研究发现，口服美沙酮从2mg～5mg开始逐渐增量能缓解幻肢痛。MishraS[16]等人做了一例大剂量吗啡治疗顽固性幻肢痛的报道，患者在服用NSAIDs、阿片类药物、氯胺酮药物、在疤痕处皮下局部浸润麻醉、使用经皮电刺激（TENS）和腰交感干毁损术等一系列治疗方法后效果都不满意，然后将服用吗啡的剂量逐渐增加到180mg，q4h，同时服用加巴喷丁600mg，Tid，阿米替林50mg，qn，辅助缓泻药，患者幻肢痛的缓解达到80%～90%，幻肢感的发生也减少了。其他药物Simanski等[17]用鲑鱼降钙素(salmon-calcitonin,S-CT)静脉给药治疗8例严重幻肢痛，其中6例接受治疗10天后，幻肢痛消失，随访3、6、12月，未发现复发加重，表明降钙素是一种较为有效的治疗幻肢痛的药物。但是对于慢性幻肢痛患者来说，降钙素不能减轻幻肢痛，也不能降低幻肢痛的疼痛阈值[18]。KolleweK等[19]用肉毒杆菌素A对3例幻肢痛患者进行500U剂量的局部注射，结果幻肢痛的强度降低，有效期持续了11个月，而且没有副作用。曲马多是单胺能和阿片类受体双重激动剂，可作为阿片类药物长时间治疗后产生耐药的另一种选择，能为幻肢痛提供良好的镇痛作用。（二）物理治疗目前物理治疗幻肢痛的方法包括TENS，振动按摩法，针灸，脉冲射频治疗法，电休克治疗法，脊髓电刺激等。脊髓、运动皮层、大脑深部的电刺激可以缓解慢性神经病理性疼痛，包括幻肢痛，但是随着时间的延长，治疗的效果也会减退。EnggaardTP等[20]报道脊髓电刺激对于合并复杂区域疼痛综合征的幻肢痛患者有长效的作用。也有报道证实对幻肢痛患者的脑室周围灰白质和丘脑躯体感觉区进行深部脑刺激能缓解幻肢痛[21]。WilkesD[22]等报道，对幻肢痛患者的坐骨神经进行脉冲射频治疗，可以使幻肢痛缓解长达4个月，并且可以不用口服药物。机能反馈疗法又称生物反馈疗法（biofeedback）[23]是利用机械医疗作用，使病人自动控制和调整正常机能，针对疼痛的不同性质（如绞痛使用肌电反馈疗法，灼痛使用热疗反馈疗法），从而减少肌肉紧张，增加局部血流，缓解幻肢疼痛。（三）手术治疗Prantl等[24]对15名患者在距离腘窝大约3cm处将坐骨神经离断，然后利用神经外周膜缝合技术将两部分重新连接悬吊，再用纤维蛋白补片将神经包绕，结果发现幻肢痛的疼痛程度和持续时间都有所减少。如果在残端有特定的局部病变，残端修复或者神经瘤切除术对于治疗幻肢痛是有效果的，但是在痊愈的残端却没有效果。（四）心理治疗RichardsonC等[25]对59例因为周围血管疾病截肢的患者进行调查发现，患者幻肢痛的形成与术前出现消极甚至绝望的情绪有关。ColeJ等[26]利用模拟现实和动作捕捉技术，直接捕捉患者残肢的动作，通过模拟现实环境，把它转换成目标的实际活动，使患者感受到自己肢体的运动，使患者分散他们对原来残肢的注意力，从而减轻幻肢痛，但是这种方法没有持续的作用。同样，“镜像疗法”（MirrorTherapy）通过使残留的肢体在镜子中呈像，使患者感受到类似原来已经截除肢体的存在，也能使幻肢痛得到缓解[27]。CandyBamford等[28]发现用催眠的方法治疗幻肢痛患者，治疗后疼痛的程度与治疗前相比有较大的减轻。从过去10年中大量的临床研究和探索治疗幻肢痛的方法得知，早期的治疗主要针对减少术