多巴胺受体与AS

多巴胺受体与动脉粥样硬化摘要：内皮细胞损伤、单核/巨噬细胞及血管平滑肌细胞的迁移和活化及炎症因子的释放等病理过程被认为是动脉粥样硬化的主要病理生理过程。以往的研究显示儿茶酚胺类物质中的多巴胺参与动脉粥样硬化的上述病理生理过程，对动脉粥样硬化具有保护作用。关键词：动脉粥样硬化多巴胺受体平滑肌细胞内皮细胞动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是最为常见的心血管疾病之一，是心脑血管疾病的主要病理基础，其确切病因目前尚未十分清楚。目前认为动脉粥样硬化过程是一种慢性炎症反应过程，包括内皮细胞功能不全、单核/巨噬细胞和平滑肌细胞的迁移活化、细胞聚集吞噬脂质泡沫化及炎症因子的释放等病理过程。儿茶酚胺（catecholamine，CA）是一种含有儿茶酚和胺基的内源性神经递质，包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。儿茶酚胺的主要成分多巴胺（dopamine，DA）血浆水平的异常会引发高冠心病、心肌梗死、心脏猝死等心脑血管疾病。本文就以往关于多巴胺受体与心脑血管疾病的主要病理基础动脉粥样硬化的研究做一综述。1．脉粥样硬化的发病机制由于动脉粥样硬化存在多种致病危险因素，而这些因素之间的因果及伴随关系仍然没有定论。目前，医学界关于动脉粥样硬化的发病机制主要存在炎症及损伤反应学说、脂质浸润学说及氧化学说等。虽然这些学说对AS的发病原因及机制存在不同的理解，但都涉及AS是一种慢性炎症反应过程，括内皮细胞功能不全、单核/巨噬细胞和平滑肌细胞的迁移活化、细胞聚集吞噬脂质泡沫化及炎症因子的释放等病理过程。AS的病变通常由血管内膜的损伤和损伤部位的脂质沉积开始，在AS早期，内皮细胞（Endothelialcells，EC）受到各种刺激后释放多种细胞趋化因子和粘附分子，如单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）、P-选择素（endothelialselectin，E-selectin）、细胞间黏附分子-1（intercellularcelladhesionmolecule-1，ICAM-1）等来调节单核细胞（monocytes，MC）粘附和迁移。外周血MC粘附于血管EC，在血小板和内皮细胞粘附分子的参与下进一步迁移穿过内皮层进入血管内膜下，吞噬脂质转化为巨噬源性泡沫细胞。与此同时，内皮细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞可合成分泌大量的生长因子如血小板源性生长因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF），促使已存在于内膜的平滑肌细胞（smoothmusclecells，SMC）向内膜下方发生迁移和增生，部分SMC亦可以摄取脂质形成平滑肌源性泡沫细胞，此时纤维斑块形成。随着脂质不断沉积、大量增生的平滑肌细胞产生的胶原等细胞外基质成分增多及泡沫细胞的逐渐坏死崩解，脉粥样斑块形成。动脉粥样硬化斑块的发展往往伴随斑块内新生血管的形成，在各种刺激因素的作用下，血管破裂导致血管内血肿形成和血管腔的闭塞，从而导致急性供血中断。此外，粥样斑块中存在大量细胞碎片，各类生长因子、炎性因子及游离胆固醇及其酯加速泡沫细胞的坏死崩解，随后纤维斑块不断变薄最终破裂形成血栓，引起血管堵塞。AS晚期病变还常常伴随斑块区域的钙化，致血管壁变硬变脆以及缺血性病变。上述病理过程最终常发心血管事件，威胁病人的生命安全。2.多巴胺受体多巴胺是一种儿茶酚胺类的内源性神经递质，通过其受体发挥对机体的作用。多巴胺受体属于视紫红质类家族，是一种G蛋白偶联受体，须与G蛋白耦联才能产生胞内信使，将信号传导到胞内。多巴胺受体根据结构和药理特性不同可分为两类，即多巴胺D1类受体（包括D1和D5）和D2类受体（D2、D3、D4）受体。G蛋白兴奋腺苷酸环化酶（adenylatecyclase，AC）和磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）后，产生第二信使，如环一磷酸腺苷（cAMP）、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DG)和钙离子。这些第二信使再分别激活细胞内成分，如cAMP激活PKA、DG激活PKC等，PKA、PKC把信号转导到细胞核，调节核转录因子的活性，从而影响基因表达。D1类受体与激活型G蛋白Gs偶联，激活腺苷酸环化酶(AC)从而增加cAMP水平。D2类受体与抑制型G蛋白Gi偶联，调节离子通道活性和抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，降低cAMP水平。3.多巴胺受体与动脉粥样硬化如前所述，动脉粥样硬化过程中所涉及的细胞主要有三种，分别是内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞。究显示上述三种细胞皆有不同程度的多巴胺受体的表达，且多巴胺受体参与动脉粥样硬化的发生、发展过程，对动脉粥样硬化起到一种保护作用。3.1巴胺受体与内皮细胞内皮细胞受损是动脉粥样硬化的始动因素之一。多巴胺受体的五种亚型在内皮细胞上皆有表达。体内外实验均表明多巴胺抑制脂多糖（LPS）介导的微血管及微血管内皮细胞上粘附分子如ICAM-1的表达，同时减少中性粒细胞的迁移。此外，研究显示多巴胺对内皮细胞释放趋化因子有双重影响，且内皮细胞上多巴胺有类似于H2O2的作用，易被氧化，有自由基清除的作用。3.2多巴胺受体与血管平滑肌细胞平滑肌细胞的迁移、增生在动脉粥样硬化过程中起关键作用。冠状动脉血管平滑肌细胞上存在D1类受体，即D1、D5。活化血管平滑肌细胞上的D1类受体，一方面可抑制血小板源性生长因子介导的血管平滑肌细胞的迁移、增生和肥大，所涉及的信号通路主要是对PKA的活化及对PLD、PKC和MAPK的抑制；另一方面血管平滑肌细胞上D1类受体的活化可抑制VSMC中血小板源性生长因子诱导的氧化应激反应，从而减少VSMC的迁移及增生。此过程可能亦是通过对PKA的活化及对PLD和PKC的抑制所起作用的。上述研究表明，多巴胺D1类受体有抗动脉粥样硬化的作用。3.3多巴胺受体与泡沫细胞巨噬细胞和平滑肌细胞源性的泡沫细胞室AS的主要病理特征之一。我室研究表明巨噬细胞上存在多巴胺D1类受体，且活化巨噬细胞上D1类受体可抑制巨噬细胞泡沫化，其机制亦是通过对PKA的活化及对PKC的抑制起作用的。表明，D1类受体有叠加于抗VSMC迁移、增生之外的抗动脉粥样硬化作用。综上所述，随着对多巴胺受体与动脉粥样硬化相关作用机制的进一步研究，抗动脉粥样硬化的治疗将会有新的的治疗靶点。