基础医学导论纳米材料与癌症治疗

纳米材料与癌症治疗姓名：刘通通学号：班级：基础二班电话：摘要：在癌症治疗领域，人们通常采用手术、放疗、化疗进行治疗。临床上用的化疗治癌药物显示出低的水溶性、较差的稳定性、快速的血液清除并且缺乏对肿瘤部位的靶向性，常常对于正常细胞造成伤害。近年来，随着纳米技术的发展，纳米材料作为一种新型抗肿瘤药物载体及mRNA载体为癌症患者提供了新的希望。通过梳理纳米技术在癌症治疗方面的发展历程，可以明确其发展方向，给后来的研究者提供一个大概的认识。本文主要就纳米技术在癌症治疗领域的发展历程，以及现在出现的比较成功的纳米运输药物进行介绍。关键词：纳米颗粒癌症纳米运输系统基因治疗1.引言：癌症一直是困扰人们的重大难题，传统疗法如化疗往往带给患者莫大的痛苦，并且收效甚微。20世纪70年代，纳米概念首次出现，1981年扫描隧道显微镜发明后，诞生了一门以0.1到100纳米长度为研究分子的科学，那些纳米分子的性能常常有很大的特异性。纳米生物学也孕育而生，而用纳米技术治疗恶性肿瘤是国际肿瘤研究领域的一个重要方向。已经逐渐发展了比较完善的纳米给药系统，可以输送药物和小型RNA，定向到达肿瘤部位，从而特异性抑制肿瘤生长。目前关于纳米药物的研究主要集中在以下方面：发展纳米给药系统；新型高载量的纳米颗粒的制备；构建纳米载体，用于输送环状DNA，诱导癌细胞的凋亡。2.纳米载体与基因治疗基于核酸药物的治疗手段可以通过外源正常基因导入靶细胞以纠正或补偿因基因缺陷和异常或者下调在肿瘤组织中过量表达的癌基因来达到治疗癌症的目的。利用纳米载体进行输送基因可以高效定向起到作用。2.1纳米生物技术基因治疗载体的特点在药剂学中，纳米载体是指由纳米生物材料制备，尺寸定在1~1000纳米的药物载体，具有生物兼容性、可生物降解、药物缓释和药物靶向传递等良好的特性[1]。纳米生物技术基因主要有以下特点。1.生物安全性。纳米基因载体一般由具生物兼容性、可生物降解性的纳米生物材料制备，基本无毒性，无免疫原性，体内可以代谢降解，生物安全性好[1]。纳米脂质体主要由磷脂及胆固醇合成，由于其自身的仿生物膜的特点，可以通过与细胞膜的融合和胞吞作用将目的基因导入细胞。2.可保护核苷酸。纳米脂质体和纳米粒可以通过表面电荷吸附作用或通过包裹在其中来保护核苷酸不被核酸酶降解。Fattal等研究表明聚氰基丙烯酸烷基脂阳离子纳米粒负载的寡核苷酸在细胞培养基中具有抗核酸酶的作用，阻止了寡核酸的降解，使得静脉给药体内的稳定性显著提高[2]。3.提高细胞吸收率。大量实验表明细胞对载体的摄取效率随载体的尺寸变化而有显著差别[3],纳米级的载体可以显著提高细胞的摄取，目的基因的表达水平。4.缓释作用。纳米级脂质体与纳米粒在体内的循环时间可明显延长。根据所选用的材料在体内的水解速度不同，可实现所负载核酸分子的可控、缓慢释放。5.靶向性。由于纳米基因载体在肿瘤、炎性病变部位组织毛细血管通透性明显高于正常的毛细血管，可选择性地在病变部位渗透，实现被动靶向基因传递；纳米基因载体的比表面积大，并且可在其表面偶联细胞的配体或抗体，实现基因治疗的主动靶向性，主动靶向性载体大大提高了基因传递的特异性，并加强了靶细胞对目的基因的摄取。2.2纳米基因载体及输送系统纳米基因载体及输送系统的是根据肿瘤中抑癌基因的缺失、血管增生和微缺氧环境等特点来设计的。纳米基因载体主要包括酯类物质载体和阳离子聚合物载体。阳离子脂质、聚合物、树形高分子、多肽等非病毒载体系统都具有浓缩DNA进行系统给药的能力，但是由于不能有效克服细胞屏障和免疫防御机制，非病毒载体表现出略差的转染效率，但具备生物相容性和大规模生产潜能[4]。当纳米颗粒通过循环系统到达组织细胞后，细胞会以内吞的方式将其摄入胞内，首先纳米颗粒与胞膜等形成内吞小泡，内吞小泡会与溶酶体快速融合，在溶酶体内的基因如果不能被有效保护并及时释放，则会被溶酶体内存在的各种酶类很快降解。不少科学家将基因从溶酶体的快速释放当作基因转染能力的重要指标。因此过去几十年中对于阳离子化合物的设计有较多的研究，以期达到与DNA有效结合形成复合物并克服基因传输在体内和体外屏障的目的。癌细胞对一些蛋白质的特异性表达或过度表达为癌症治疗提供了分子水平的新靶点。利用RNA干扰技术通过siRNA给药能特异性抑制致病基因的表达，具有高效和多样化的特征。脂质和大分子物质在肿瘤部位穿透性提高和滞留的现象称作EPR效应。EPR效应有助于大分子物质对肿瘤组织的被动靶向，可以提高药物的疗效并减少对正常组织的副作用。尺寸在10-500nm的颗粒由于EPR效应可以实现在肿瘤部位被动靶向和富集[5],键合包括RGD肽、叶酸、半乳糖残基和抗体等靶向分子的纳米药物载体可以实现对肿瘤的主动靶向传递。这种靶向型载体最大的优势在于可以增加肿瘤细胞的摄取，显著提高siRNA药物疗效，并降低化疗过程中的全身性毒副作用。2010年Davis和同事在《自然》杂志上报告了利用靶向纳米粒子将siRNA向癌症病人进行全身投递实验的第一阶段。纳米载体由基于环式糊精的线性聚合物，靶向基因转铁蛋白和亲水聚合物聚乙二醇构成，输送核糖核酸还原酶M2的siRNA。临床实验证明了在人体中RNAi能够经过纳米靶向输送投递来实现，并支持了siRNA作为一种遗传特定治疗方法的应用[6]。有的研究者还发展了一种阳离子脂质辅助、以聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物为主要材料的纳米给药系统，用于siRNA的系统给药[7]。3.纳米材料作为非载体在癌症治疗中作用纳米材料由于其特殊的性质，有些纳米颗粒本身对于癌症的治疗就有一定的作用。不乏研究者对于这方面研究。研究得出硒化铜Cu2-xSe纳米晶体及金银-酚醛树脂Ag@Au@PhenolFormaldehyde纳米颗粒可以通过光热治疗（photothermaltherapy,PPT）效应分别杀伤人结肠癌细胞HCT116及人肝癌细胞HepG2[8,9].而Fe@Au可通过诱导细胞线粒体介导的细胞自噬引发的细胞毒作用，用于口腔癌的治疗[10]，包被有EGF抗体的纳米Fe@Au合金通过引发细胞自噬和细胞凋亡，可杀伤非小细胞肺癌[11]。氧化锌（Zincoxide,ZnO）纳米颗粒可以通过活性氧介导的细胞凋亡特异性杀伤人肝细胞癌细胞HepG/肺腺癌细胞A549以及支气管上皮细胞癌-2B细胞[10]。纳米材料的特殊性使其在癌症治疗中大展身手，联合纳米材料和化疗药物，则更有可能提高复合药物杀伤癌细胞的能力。4.载药纳米颗粒应用输送免疫调节剂、抗肿瘤药物用于抗肿瘤治疗。Allemann把抗肿瘤药ZnPcF16装载到聚乳酸（PLA）纳米粒子和聚乙二醇（PEG）修饰的PLA纳米粒子中，给小鼠注射后，发现前者的血药浓度较低，这是因为PEG修饰的纳米粒子能够减少网状内皮细胞的摄取[12]。运载核苷酸用于基因治疗。Chavany等研究了聚氰基丙烯酸烷基脂纳米粒子吸附寡核苷酸的影响因素，证明无论在缓冲液还是细胞培养基中，结合在纳米粒子上的寡核苷酸都具有对抗核酸酶的作用，防止了核苷酸的降解，并且通过细胞对纳米粒子的吞噬作用而增加了寡核苷酸进入细胞内的量，同时增加了其稳定性[13]。以上是较为早的应用，现在已经有正式的纳米载体药物投放市场，但是由于肿瘤的特异性不是总是很高，所以研究受到限制。5.展望纳米生物技术是当今世界科学领域的前沿，将其应用到癌症治疗领域则是一个重大的突破，纳米载体结合基因治疗可能开辟一个全新的治疗恶性肿瘤的方法。现在对于能够长时间循环、靶向性强、缓释的纳米载体的研究突飞猛进，虽然当下世界取得了一定的进展，但是距离成功还有相当的距离。虽则纳米技术不断发展，新型的纳米药物载体不断诞生，但是诸如纳米材料在体内应用时的稳定性、降解性、安全性等都有待解决。当今世界对于纳米技术越来越重视，我们相信现在存在的问题都会得到解决，纳米技术的全新发展将引领一场影响深远的科技革命，不仅对于癌症领域会有冲击，对于与疾病监测、诊疗技术和临床治疗手段向微型、微量、微创、以及功能化、智能化的方向发展都会有大的启示性作用。参考文献1张小伟,田聆,魏于全.纳米生物技术基因治疗载体研究进展[J].生物医学工程学杂志,2005,03:610-613.2FattalE,VauthierC,AynieI,etal.Biodegradablepolyalkylcyanoacrylatenanoparticlesforthedeliveryofoligonucleotides.JControlRelease,1998;53(1-3)∶1373AlmoftiMR,HarashimaH,ShinoharaY,etal.Lipoplexsizedetermineslipofectionefficiencywithorwithoutserum.MolMembrBiol,2003;20(1):354BehrJP.Syntheticgene-tranfervectors.AccchemRes1993;26:274-2785DanquahMK,ZhangXA,MahatoRI.Extravasationofpolymericnanomedicinesacrosstumorvasculature.AdvDrugDeliverRev2011;63:623-6396DavisME,ZuckermanJE,ChoiCH,SeligsonD,TolcherA,AlabiCA,etal.EvidenceofRNAiinhumansfromsystemicallyadministeredsiRNAviatargetednanoparticles.Nature2010;464:1067-1070.7杨显珠.小干扰RNA的纳米药物输送系统及其用于癌症治疗的研究[D].中国科学技术大学,20118.HesselCM,PattaniVP,RaschM,etal.2011.Copperselenidenanocrystalsforphotothermaltherapy[J].NanoLett,11:2560-2566.9YangP,XuQZ,JinSY,etal.2012.SynthesisofmultifunctionalAg@Au@PhenolFormaldehyderesinparticlesloadedwithfolicacidsforphotothermaltherapy[J].ChemEurJ,18:9294-9299.10.WuYN,YangLX,ShiXY,etal.2011.Theselectivegrowthinhabitionoforalcancerbyironcore-goldshellnanoparticlesthroughmitochondria-mediatedautophagy[J].Biomaterials,32:4565-4573.11.YokoyamaT,TamJ,KurodaS,etal.2011.EGFR-targetedhybridplasmonicmagneticnanoparticlessynergisticallyinduceautophagyandapoptosisinnon-smallcelllungcancercells[J].PLoSONE,6:e25507.12AllemannE,BrasseurN,BenrezzakO,etal.PEG-coatedpoly(lacticacid)nanoparticlesforthedeliveryofhexadecafluorozincphthalocyaninetoEMTT-Tmousemammarytumours[J].JPharmPharmacol,1995,47(5):382.13ChavanyC,Le-DoanT,CouvreurP,etal.Polyalkylcya-noacrylatenanoparticlesaspolymericcarriersforantisenseligonucleotides[J].PharmRes,19