头孢哌酮舒巴坦在医院获得性肺炎治疗中的作用

头孢哌酮/舒巴坦在医院获得性肺炎治疗中的作用医院获得性肺炎的定义(Hospitalacquiredpneumonia,HAP或Nosocomialpneumonia,NP）指患者入院时不存在，也不处于感染的潜伏期，而在入院48小时后发生的肺炎2005年ATS/IDSA指南医院获得性肺炎的范围医院获得性肺炎（Hospitalacquired-pneumonia,HAP）呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associatedpneumonia,VAP）健康护理相关性肺炎（Healthcare-associatedpneumonia,HCAP）HAP的流行状况（1）美国的流行病学资料HAP居院内感染性疾病的第二位约每1000名住院患者中有5～10例发生HAP机械通气的患者，HAP的发生率可增加6～20倍ICU中，25％的感染患者发生HAP，90％的HAP发生在机械通气期间HAP的流行状况（2）HAP死亡率较高，与HAP相关的死亡率高达33～50％多数HAP为多重耐药菌（MDR）感染主要病原体为铜绿假单胞菌和不动杆菌HAP的病原体（1）国外研究资料主要为细菌包括需氧革兰阴性杆菌：铜绿假单胞菌、大肠埃希氏杆菌、肺炎克雷伯杆菌和不动杆菌等革兰阳性球菌，如葡萄球菌，特别是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）在逐年增多，葡萄球菌所致ICU感染中超过50％是MRSA，主要发生在糖尿病患者、头部创伤患者以及ICU的住院患者厌氧菌感染所致HAP在机械通气患者中罕见病毒与真菌发生在免疫功能损害的人群，例如器官移植后、HIV感染者以及糖尿病、潜在肺病和终末期肾脏疾病患者HAP的病原体（2）我国医院内病原菌耐药监测（Nosocomialpathogensresistancesurveillance,NPRS）从1994年到2002年的8年间，共分离到12821株革兰氏阴性杆菌最常见的是：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等呼吸道标本中最常见的是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌与国外报道相似MDR菌的感染（1）不同发病时间HAP的病原体差异：早发性HAP（指入院时间小于5天）多由于敏感菌的感染，如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌晚发性HAP（指入院时间大于或等于5天）可能是由于多重耐药（multidrug-resistant，MDR）细菌所致MDR菌的感染（2）早发性HAP也存在MDR菌定植和感染的危险患者近期接受过抗生素治疗在健康护理院住院者MDR菌的流行情况依以下因素而有所不同患者的基础疾病状态所在地区和医院ICU的种类早期经验性治疗需参照当时当地的微生物学资料耐药资料HAP的治疗原则早期恰当有效的抗生素治疗是治愈HAP，降低HAP死亡率的主要方法对107名VAP患者研究发现，初始抗生素治疗的延迟会导致VAP患者死亡率的显著增加（28.4％→69.7％）覆盖到可能的MDR菌感染根据治疗反应和病原学及时更换抗生素治疗时间缩短到最短的有效治疗时间，减少细菌的耐药产生多重耐药革兰氏阴性杆菌耐药状况铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）HAP中最常见的MDR病原体国内外资料显示：对β-内酰胺类、碳青酶烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药的铜绿假单胞菌呈增加趋势一项来自日本60个医学中心分离的细菌菌株耐药监测显示：舒普深对铜绿假单胞菌的耐药率为12.5％，而泰能的耐药率高达30.8%铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）我国NPRS显示1994-2002年间耐药性监测亚胺培南（6～22％）头孢他啶（1～16％）哌拉西林/他唑巴坦（7～19％）环丙沙星（20～32％）头孢哌酮/舒巴坦（9～15％）阿米卡星（11～15％）头孢哌酮/舒巴坦是具有抗铜绿假单胞菌活性较好的药物铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）2005年ATS指南推荐对于铜绿假单胞菌的感染应用联合治疗该菌对单一药物耐药率高，联合治疗能够尽可能减少不恰当的和无效的药物治疗可考虑在使用β-内酰胺类抗生素时短期（5-7天）联合应用氨基糖苷类抗生素治疗不动杆菌属（Acinetobacterspecies）多重耐药状况日趋严重，对多数抗菌素都可以耐药：氨基糖苷类、喹诺酮类和广谱的β-内酰胺类抗菌药物不同菌种对抗菌药物的敏感性不同，其中鲍曼不动杆菌的耐药性最为严重，容易在患者中获得优势生长定植菌多于感染菌在健康人群中其定植率40%在住院患者中其定植率为75%不动杆菌属（Acinetobacterspecies）亚胺培南对不动杆菌活性最高，超过85％的菌株对碳青酶烯类敏感，但由于IMP型金属酶或OXA型碳青酶烯酶的产生，其耐药性在增加1997～2000年欧洲ICU分离到的鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美洛培南的敏感率分别为82.2%和79.6%NPRS显示头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌的耐药率为16％，其它可选择的药物有头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、庆大霉素和环丙沙星，但其敏感性仅为45～58％不动杆菌属（Acinetobacterspecies）亚胺培南对不动杆菌活性最高舒巴坦对于不动杆菌属具有独特的活性，头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌具有相对较好的活性2005年ATS指南推荐多粘菌素E来治疗碳青酶烯类耐药的不动杆菌感染肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌（KlebsiellapneumoniaeandEscherichiacoli）常见的主要产ESBL的细菌质粒介导的ESBL是由于β－内酰胺酶的1～4个氨基酸突变而造成ESBL可以被克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦所抑制能够水解β-内酰胺类抗生素和氨曲南，造成耐药同时对其他大多数抗菌素也耐药，如氟喹诺酮类和氨基糖苷类肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌（KlebsiellapneumoniaeandEscherichiacoli）可选择的药物：碳青霉烯类抗生素含酶抑制剂类药物（头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林/棒酸、替卡西林/棒酸等）部分敏感的头霉菌素：头孢西丁、头孢替坦、先锋美他醇部分敏感敏感的氨基糖甙类和喹诺酮类肠杆菌科细菌（Enterobacterspecies）可产生染色体介导的Ι型β-内酰胺酶（AmpC酶）主要由阴沟肠杆菌产生，其它革兰阴性菌也可产生，如弗劳地枸橼酸杆菌和粘质沙雷菌AmpC酶不能被酶抑制剂所抑制，因此它对所有的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂及头霉素均耐药，并且常常对氨基糖甙类和喹诺酮类耐药高产AmpC酶细菌仅能选碳青霉烯类和第四代头孢菌素肠杆菌科细菌（Enterobacterspecies）国内2003年浙江医科大学附属第一医院对144株阴沟肠杆菌研究发现120株产AmpC酶舒普深的敏感性为63.89％，仅仅次于泰能（98.61％）和马斯平（65.97％）其它抗生素的敏感性均较差阴沟肠杆菌的耐药状况相当严重嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonasmaltophilia）是一种非发酵菌天然产生金属酶，可以水解碳青霉烯类，故其对亚胺培南和许多β-内酰胺类天然耐药NPRS分离的12821株革兰阴性菌中，嗜麦芽窄食单胞菌位居第7位治疗药物:头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶，还有米喏环素，甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑头孢哌酮/舒巴坦的临床应用NPRS分离的12821株革兰阴性菌的耐药监测显示对所有革兰阴性杆菌活性最高的是亚胺培南（87%）其次为头孢哌酮/舒巴坦（86～75%）对非发酵糖细菌来说，总敏感率最高的是头孢哌酮/舒巴坦（78.6%）头孢哌酮/舒巴坦是治疗HAP的主要抗菌素之一头孢哌酮/舒巴坦的特性头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）是游离的头孢哌酮和舒巴坦按照1：1混合而成是唯一的β内酰胺酶不可逆抑制剂舒巴坦与第三代头孢菌素头孢哌酮的复方制剂头孢哌酮/舒巴坦的作用机制头孢哌酮通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成达到杀菌作用舒巴坦的ß-内酰胺环被ß-内酰胺酶水解时，不可逆地与其结合，达到抑制ß-内酰胺酶的作用舒巴坦的不可逆性抑制ß-内酰胺酶的作用使头孢哌酮的ß-内酰胺环逃逸ß-内酰胺酶水解，从而使头孢哌酮能与作用靶位-青霉素结合蛋白(PBP)结合发挥快速强大的抗菌活性头孢哌酮/舒巴坦的作用机制研究表明头孢哌酮/舒巴坦的MIC90值比头孢哌酮的MIC90值下降4倍以上诱导细菌产生ß-内酰胺酶的活性远远低于其他抗生素，减少了单独应用时对细菌耐药的诱导，延缓了细菌耐药性的出现2003年上海华山医院根据3905株非发酵G－杆菌药物敏感性结果报道单独使用头孢哌酮，其敏感性仅为39.5％使用舒普深的敏感性提高到70.4％耐药率由单独使用头孢哌酮的37％下降为10.8％头孢哌酮/舒巴坦的抗菌谱大多数MDR细菌铜绿假单胞菌不动杆菌属其它非发酵糖细菌（嗜麦芽窄食单胞菌等）肠杆菌属产ESBL细菌（克雷伯菌属、大肠杆菌等）革兰阳性需氧菌（如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌等）厌氧菌也具有抗菌作用头孢哌酮/舒巴坦的药代动力学头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）静脉滴注2g后，5分钟内舒巴坦和头孢哌酮快速达到血药峰浓度，每日两次的给药方案可保证用药间歇期不可逆抑制ß-内酰胺酶头孢哌酮与舒巴坦在体内的血清浓度曲线是平行的，且随剂量增加而呈比例的增加，确保两者在体内的协同作用组织渗透性极强，从血液渗透到组织和体液中，广泛分布于肺组织、胆汁、尿液、腹水、骨组织、烧伤组织渗液、脑脊液和子宫内膜等头孢哌酮/舒巴坦的不良反应和注意事项胃肠道反应、皮肤过敏、一过性氨基移换酶升高肌内注射时偶有一过性疼痛存在肝功能障碍和肾脏损害者，剂量应作调整肝移植手术后短期内抗感染治疗时应使用低剂量(1-2g/每日)头孢哌酮个别病人用药后可引起维生素K缺乏，应检查其凝血酶原时间，必要时加用维生素K妊娠期、哺乳期及新生儿期应谨慎应用