右美托咪定的临床应用.

Dexmedetomidine右美托咪定-注射液临床应用首都医科大学麻醉学系北京三博脑科医院王保国内容一．药物作用机制二．临床药理作用三．在麻醉和ICU中的应用四．用药方法五．小结一、药物作用机制肾上腺素能受体突触前膜受体的负反馈作用2受体激动剂的比较Dex结合部位和作用兴奋肾上腺素能受体1b1平滑肌突触前平滑肌心脏2b2舒张HRCO收缩抑制NE释放突触前的受体-自身受体肾上腺素能受体调节神经介质的释放激活后降低去甲肾上腺素释放调节交感神经反应“负反馈环”与α2受体结合抑制交感介质的进一步释放（去甲肾上腺素）2激动剂可乐定选择性:2:1200:1t1/210mint1/2b8hrs口服,帖片,硬膜外抗高血压药辅助镇痛右美托咪定选择性:2:11620:1t1/25mint1/2b2hrs静脉注射液镇静-镇痛主要是镇静NNHNClCl可乐宁右美托咪定CH3CH3NNCH3HKamibayashiT.Anesthesiology.2000;93:1345.KhanZP.Anaesthesia.1999;54:1462肾上腺素能受体亚型2肾上腺素能受体突触前2A镇静/催眠/镇痛/交感神经阻滞/空间记忆2B血管收缩/抗寒战/利尿2C学习和惊吓反应2A??2A2A2A2AAnxiolysis2B2BX2BXPhysiologyof2Adrenoceptors2-ReceptorSubtypes药理作用部位和机制脑干的蓝斑核是该药镇静和抗焦虑的部位也是抑制交感活性的部位。镇痛作用源于脊髓以及外周部位。在心脏，该药降低心动过速和促发心动过缓。在外周通过交感抑制产生持续的血管扩张，短暂的血管收缩是药物直接对平滑肌受体的作用。利尿和抗肌颤作用的机理仍不清楚。Anesthesiology.2000;93:1345.右美托咪定2-受体激动药效•剂量依赖性镇静和抗焦虑（脑和蓝斑核）•镇痛（脊髓和脊髓上部位）•减少血浆儿茶酚胺浓度•中枢性降压和减慢心率•利尿（抑制ADH分泌和拮抗ADH肾小管作用）•抑制涎腺分泌二、临床药理作用镇静催眠，可唤醒抑制应激反应降低血压，减慢心率抗寒战止涎利尿镇静催眠药作用机制不同2激动剂作用于脑干自然非动眼睡眠唤醒系统功能存在拟GABA药物作用于下丘脑非自然睡眠自然睡眠的潜在优势睡眠剥夺（sleepdeprivation，SD）各种原因引起的睡眠丢失状态，引起多种功能异常：认知功能情绪学习记忆免疫功能等自然睡眠有助于复元与修整可保持觉醒系统活性的镇静具有以下潜在优势合作对医护人员有回应镇痛剂需要量物理治疗有助于评估系统功能呼吸系统神经系统隔绝感减轻维持镇静同时能够被唤醒KressetalNEJM,2000健康志愿者:高浓度血药浓度比临床范围高8-10倍志愿者能够维持呼吸驱动力动脉血氧不变EtCO2有一定程度的逐渐升高从基础值的43mmHg升至47mmHgEbertTJetalAnesthesiology2000;93:382-394无呼吸抑制右美托咪定解除狗的支气管收缩Anesthesiology2004;100:359-63组胺快速给予1μg/kg右美托咪定，短暂的高血压，反射性地降低心率直接激活血管平滑肌内的α2BAR，产生血管收缩缓慢给药超过10min，可以减弱这种高血压反应。其后由于中枢性抗交感和增加迷走活性，血压和心率可发生中度下降类似神经节阻滞作用，增强抗交感效果抗交感稳定循环系统右美托咪定-血流动力学低剂量阻断交感活性主要作用:低血压降低循环中儿茶酚胺的含量降低外周神经节神经递质的传递右美托咪定-血流动力学高剂量血压升高-α2B激活α1激活Ebert,Anesthesiology,2000血管收缩右美托咪定-血流动力学剂量依赖性地减慢心率交感张力迷走张力右美托咪定肾脏功能利尿作用肾脏交感神经递质肾素血管紧张素抗利尿激素心房利钠肽右美托咪定内分泌去甲肾上腺素胰岛素皮质醇生长激素胃肠道唾液分泌肠蠕动右美托咪定遗忘催眠抗焦虑镇痛右美托咪定呼吸稳定心血管稳定止涎三、在麻醉和ICU中的应用在临床麻醉中的应用抑制应激，稳定循环辅助麻醉，减少麻醉药用量有助于拔管的平稳抗寒战开颅术中唤醒在ICU的应用镇静催眠辅助拔管MEDLINE检索目前临床主要应用1.麻醉中稳定血液动力学，降低心血管事件发生率，降低死亡率2.节俭全麻用药量，降低不良反应，提高麻醉质量3.开颅术中需要唤醒4.全麻结束时平稳拔管5.辅助局部麻醉，降低不良反应6.ICU机械通气患者的镇静7.非手术操作的镇静，如胃肠镜、骨髓穿刺等8.眼科手术，降低眼压9.肥胖病人（困难气道）插管右美托咪定适应症1999年FDA批准ICU镇静24小时内的机械通气患者拔管前后连续使用2008年FDA批准操作镇静用于非插管患者在手术和其他操作过程的镇静2009年6月SFDA批准用于全麻患者气管插管和机械通气时的镇静麻醉的范围眼科手术血管手术控制性降压传统的CABG非体外循环CABG功能性神经外科手术麻醉前用药作为术前用药减轻焦虑提供镇静预防喉镜检查及支气管镜检查引起心律失常和心肌缺血抑制气管插管引起交感反应困难气道的镇静减少诱导药物用量减少围术期心血管发病率和死亡率麻醉中辅助用药降低MAC减少麻醉药物用量减少术中有害的交感刺激和血流动力学改变防止苏醒期的心动过速和高血压预防寒颤有效抑制围麻醉期异常的血浆去甲肾上腺素麻醉中维持循环系统的稳定有效抑制围麻醉期异常的心率增快有效抑制围麻醉期异常的血压增高有效改善手术患者的预后显著减少丙泊酚用量且无呼吸抑制显著减少镇痛药、麻醉药用量右美托咪定辅助麻醉镇痛和镇静作用没有呼吸抑制并容易被唤醒不影响单细胞微电极的记录不影响功能区定位减少抗高血压药右美托咪定在神经外科手术中独特的优势麻醉恢复期平稳拔管应激下拔管的并发症血浆靶浓度为0.4ng/mL的Dex使寒战阈值降低2℃术中泵入Dex1μg/kg,明显降低术后寒战的发生率(15%vs55%)Dex对吸入麻醉引起的术后躁动有效术后应用预防寒战和术后躁动右美托咪定-神经保护作用抑制去甲肾上腺素释放引起的缺血防止局灶缺血后迟发性神经元死亡右美托咪定使总缺血体积降低40%增强星状细胞对谷氨酰胺氧化代谢α2激动剂辅助局麻药用于椎管内麻醉,可有效减少局麻药的用量。加入右美托咪定3μg缩短运动神经阻滞的起效时间能延长运动与感觉神经阻滞持续时间辅助局麻药的作用1.自身疾病自身伤病的疼痛，各种有创诊治操作2.环境因素病人被约束于床上，灯光长明，昼夜不分，各种噪音，睡眠剥夺，邻床病人的抢救或去世……3.隐匿性疼痛气管插管及其它各种插管，长时间卧床4.对未来的忧虑对疾病预后的担心，死亡的恐惧，对家人的思念与担心……ICU病人处于应激环境中ICU患者躁动的主要原因疼痛定向力障碍机械通气、正压通气麻醉剂的残留作用失眠焦虑患者舒适控制疼痛利于护理减少氧耗抗焦虑遗忘利于机械通气抑制不良自主神经和血流动力学反应ICU镇静的目标5060708090100pre102030405060tests0.51tests1.5234testsModerateLowPlaceboInfusionPeriod(min)RecoveryPeriod(hr)BISHall,AnesthAnalg,2000右美托咪定:ICU从镇静中唤醒咪唑安定丙泊酚阿片类呼吸抑制xxx过度镇静xxx定向力障碍xxx增加迷走张力(减慢HR)x便秘x其他镇静药的副作用咪唑安定丙泊酚阿片类右美托咪定提高呼吸稳定性+抗焦虑+++催眠++++镇痛++遗忘++镇静期间可唤醒能力+机械通气时镇静药物临床作用SedationHypnosisAnxiolysisAmnesiaAnalgesiaBenzodiazepinesSedationAnalgesiaOpioidsHypnosisAnxiolysisAmnesia2AgonistsSedationAnalgesiaHypnosisAnxiolysisAmnesiaICU多中心研究发现应用右美托咪定减少吗啡需要量对呼吸频率、氧饱和度、撤机准备时间及拔管时间，均无影响。ICU患者拔管管理的应用可使撤机失败的患者顺利撤机临床常见不良反应？低血压、心动过缓、口干处理：减少或停止本品输注加快补液抬高下肢使用升压药阿托品治疗此种心动过缓多有效临床常见不良反应？暂时性高血压主要发生在给负荷剂量期间通常不需要治疗降低负荷输注速度即可Dex慎用于：1.高龄病人2.低血容量3.传导障碍4.肝肾功能不全5.糖尿病或慢性高血压6.使用血管扩张药物或抑制心肌收缩力药物7.小儿和孕妇（缺乏研究资料）前瞻性、多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照北京大学第一医院中国医科大学附属第一医院第三军医大学第一附属医院温州医学院附属第二医院苏州大学附属第一医院上海市第一人民医院四川大学华西医院河北省人民医院上海长海医院上海交通大学医学院附属仁济医院南京医科大学流行病与卫生统计学系右美托咪定III期临床试验需要追加的吗啡剂量与安慰剂相比右美托嘧定明显减少需要追加的镇痛药物（吗啡）的用量试验结论1.具有明显的镇静、降低心率、温和地降低血压2.有效抑制气管插管应激反应，具有麻醉辅助作用3.不良反应短暂且轻微，显示良好的安全性四、用药方法药效及药代参数药物配制负荷量维持量药效和药代参数起效时间抗高血压和镇痛30min达峰时间60~90min作用时间2.5~4h生物利用度肌注：73%蛋白结合94%代谢肝酶P450葡萄糖醛酸排泄尿：95%、大便：4%分布半衰期5min消除半衰期2~5h【规格】2ml∶200g(按右美托咪定计)【包装】西林瓶包装。5瓶/盒药物配制使用前以0.9%的氯化钠注射液稀释负荷量和维持量均使用4g/ml浓度实际操作：Dex1支(2mL)+48mlNS轻轻摇匀,安装注射泵上使用药物用法•负荷量：1μg/kgiv10min•维持量：0.2~0.7μg/kg/hr•使用输注泵,不要推注！•滴定至药效•肝肾功能不全适当减量举例：如50kg患者：配制方法：2ml+48ml=50ml;药物浓度：200g÷50ml=4g/ml负荷量:1g/kg；50kg=50g负荷容量：50g÷4g/ml=12.5ml输注时间：10min设定注射泵：12.5ml/10min或75ml/h（10min内）举例：如50kg患者：维持量:0.2~0.7g/kg观察患者如达到0.6g/kg/h时，镇静已达到临床要求，此剂量即为该患者麻醉时的维持剂量50kg×0.6g/kg/h=30g/h30g/h÷4g/ml=7.5ml/h设定注射泵：7.5ml/h维持给药小结右美托咪定具有有益的临床特性降低交感神经活性防止应激反应镇静催眠和镇痛右美托咪定用于麻醉血流动力学平稳减少麻醉和镇痛药用量抗寒战右美托咪定用于ICU镇静镇痛抗焦虑易于唤醒无呼吸抑制右美托咪定麻醉医师的新选择！谢谢！