吴玉洁黄酮类化合物抗肿瘤研究进展

黄酮类化合物抗肿瘤研究吴玉洁化学专业摘要：黄酮类化合物广泛存在于植物中，具有抗氧化、抗肿瘤、抗衰老、抗病毒等活性，由于其对细胞的毒副作用低，故近年来引起了国内外科研工作者的广泛关注。本文将简单地概括国内外对黄酮类化合物的抗肿瘤作用的研究进展。关键字：黄酮类化合物抗肿瘤TheresearchofFlavonoidsantineoplasticClass2ofchemistryWuyujie1113010237ChemicalandmaterialsciencecollegeChemistryspecialtyAbstract:Flavonoidsexistedwidelyinvariousplants;therearesomegoodactivities,suchasautoxidation,antineoplastic,antaging,antivirus,etc.Becauseoftheirlowtoxicity,theycausedthewidelyattentionofresearchersbothathomeandabroad.Theresearchesontheflavonoidsantineoplasticactivityintherecentyearswerereviewed.Keywords:flavonoidsantineoplastic1.黄酮类化合物的结构及分布黄酮类化合物是一类具有2-苯基色原酮结构的化合物[1]。它们分子中有一个酮羰基，第一位上的氧原子具碱性，能与强酸成盐，其羟基衍生物多具黄色，故又称黄碱素或黄酮。黄酮类化合物在植物体中大部分与糖形成苷类，小部分以游离态（苷元）的形式存在[2]。黄酮类化合物的结构如图1：OOO图1黄酮类母核结构2-苯基色原酮结构黄酮类化合物广泛存在于被子植物中，尤其是存在于芸香科、菊科、玄参科、伞形科、苦苣苔科以及豆科植物中居多。2.抗肿瘤作用机理及其活性研究2.1抗肿瘤作用机理黄酮类化合物的抗肿瘤主要是通过抑制癌细胞的繁殖，诱导癌细胞死亡，影响癌细胞的细胞周期，影响血管生成以及克服肿瘤细胞的耐药性来达到目的的[3]。抑制癌细胞的繁殖，主要是对其有毒作用，而对正常细胞无毒性及致突作用，且有抗氧和正向的免疫调节作用。谢明均[4]在研究Apigenin的抗肿瘤作用机制时发现，Apigenin可通过抑制EGFK受体自磷酸化及其效应因子MAPK酪氨酸磷酸化，阻断细胞信号传导通路，使肿瘤细胞的生长受到抑制。Caspase-3可以以酶原的形式存在于细胞浆中，是介导细胞凋亡的关键执行分子，可在细胞凋亡的早期阶段被黄酮类化合物激活，活化后的Caspase-3由两个大亚基和两个小亚基组成，然后裂解成相应的细胞浆细胞核底物，最终导致肿瘤细胞的凋亡。Sergeev等研究发现黄酮类化合物polymethoxyflavones（PMFs）可引起由钙离子介导的凋亡，当PMFs作用于乳腺癌细胞MCF-7时，能引起细胞内钙离子浓度升高，激活钙离子依赖的凋亡蛋白，从而引起凋亡[5]。研究表明一种从印度土生植物中提取出来的黄酮类化合物——Flavopiridol具有很强且特异的对所有实验细胞周围依赖蛋白激酶（cdks）1，2，4和7的抑制作用，使细胞周期停止于G1/S和G2/M边界[6]。YuanLili等[7]体外实验发现从菝契的根茎中分离出一种类黄酮苷能将人体肿瘤细胞周期阻滞于G1期，同时诱导细胞凋亡。血管的形成对肿瘤细胞的发生、发展以及预后有着非常重要的作用，血管形成的是一个相当复杂的过程，这里面的每一个步骤都可能成为对肿瘤形成及转移进行药理作用的干预靶点。例如，染料木素可通过多种血管的内皮生长因子（VEGF）、表皮细胞生长因子（EGF）、转化生长因子α（TGF-α）、血小板源生长因子（PDGF）以及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等多个环节抑制肿瘤血管的生成，使肿瘤处于休眠状态以至消除[8]；而金雀异黄素则可通过抑制血管生成因子在血管形成中的多个环节，达到对肿瘤血管生成的抑制[9]。2.2抗肿瘤活性研究2.2.1对胰腺肿瘤细胞的抑制作用槲皮素和表没食子儿茶素没食子酸酯对胰腺肿瘤细胞具有明显的抑制作用。槲皮素对胰腺肿瘤干细胞有较强的杀伤作用[10]，对耐柔红霉素的胰腺癌细胞系EPP85-181RDB也有抑制作用，同时对正常细胞的毒副作用[11-12]。木犀草素能够抑制脂肪酸合成酶活性，抑制三羧酸的循环[13]；白藜芦醇对肿瘤细胞的抑制作用是通过抑制白三烯A4水解酶来实现的。2.2.2体外抗肿瘤活性Sonoda等研究发现10种对HL－60细胞具有明显增殖抑制作用的黄酮类化合物，其中2'，3'，5，7－四羟基黄酮、汉黄芩素、毛地黄黄芩素的半数抑制量(IC50)分别为9.5，17.4，18.4μmol/L[14]。Hung等[15]自香泽兰叶中提取到一系列具有HL－60细胞增殖抑制活性的黄酮类化合物，其中活性最高的化合物IC50为10．8μmol/L。黄芩黄酮A对卵巢癌A2780细胞和人肝癌细胞7402具有体外增殖抑制作用，IC50分别为200μg/mL和180μg/mL[16]。2.2.3体内抗肿瘤活性黄芩茎叶总黄酮可显著抑制移植肉瘤S180的体内增殖，量效关系较显著，黄芩黄酮提取物能使荷瘤裸鼠的肿瘤体积能减小66%，提取自沼菊属植物Enhydrafluctuans的黄酮类化合物baicalein7－O－gluco-side及baicalein7－O－diglucoside能显著提高艾氏腹水癌荷瘤小鼠的生存期并减小肿瘤细胞量，荛花根总黄酮能显著抑制荷Lewis肺癌C57BL6小鼠中肿瘤的生长及转移，芹黄素、栎精能够抑制B16－BL6黑色素瘤荷瘤小鼠的肿瘤生长和转移[17]。2.2.4提高黄酮类化合物的摄入量可降低患癌症风险有统计表明，如果提高异黄酮的摄入量可使乳腺癌的发病率降低大概20%[18]，还可降低前列腺癌的发病率[19]；Neuhouser等[20]发现，槲皮素的摄入量增加了可预防肺癌的发生，而提高黄酮醇和黄酮的摄入量可降低肺癌的发病率。日常生活中对绿茶和豆类的食用量较高是中国和日本的前列腺癌发病率在全球最低的重要原因[21]。3.前景展望近年来，由于黄酮类化合物的对正常细胞的毒副作用很小甚至没有，故其抗肿瘤活性研究越来越受到人们的关注。而它们的分布非常广泛，在水果、蔬菜以及各种中草药中都有存在，且黄酮类化合物有多种生物活性，能抗肿瘤、抗自由基氧化剂、抗病毒和各种心脑血管系统疾病等，是一种非常重要的天然产物。癌症是当今时代对人类生命造成严重威胁的因素之一，因此对黄酮类化合物抗肿瘤活性研究是一项非常有意义的工作。参考文献：[1]朱文振，马龙，李国荣，黄酮类化合物的抗癌作用及作用机制.生命科学，2012，24（5）.[2]陈白灵，黄酮类化合物的药理活性研究新进展.海南医学，2012，23（9）.[3]李茂，刘明华，肖顺汗，黄酮类化合物抗肿瘤作用研究进展.泸州医学院学报，2011，34（3）.[4]谢明均，Apigenin对肿瘤的抑制作用及其机制研究进展[J].泸州医学院院报,2006,29（6）.[5]曾适,杨勇,郭青龙.黄酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡的机制及其实验研究进展[J].药学进展,2009，33（9）.[6]高昕,王喜军,黄酮类化合物抗肿瘤作用研究进展[J].中医药信息,2005;22（5）.[7]YuanLili,GanPinggan,ZhanHui,etal.Aflavonoidglyco-sideisolatedfromSmilaxchinaL.rhizomeinvitroanti-cancereffectsonhumancancercelllines[J].ScienceDirect，JournalofEthnopharmacology,2007;113[8]韩梅,朴惠顺,金光洙.异黄酮类成分抗肿瘤作用研究进展[J].中草药,2006;37（9）.[9]童玲玲,李小玲,金雀异黄素抗肿瘤的研究进展[J].美国中华临床医学杂志,2005;7（1）.[10]TANGSN，FUJ，NALLD，etal．Inhibitionofsonichedge-hogpathwayandpluripotencymaintainingfactorsregulatehu-manpancreaticcancerstemcellcharacteristics［J］.IntJCancer，2012，131(1).[11]BORSKAS，DRAG-ZALESINSKAM，WYSOCKAT，etal．Antiproliferativeandpro-apoptoticeffectsofquercetinonhu-manpancreaticcarcinomacelllinesEPP85-181PandEPP85-181RDB［J］．FoliaHistochemCyto,2010，48(2).[12]ADIKRISNAR，TANAKAS，MURAMATSUS，etal．Identifi-cationofpancreaticcancerstemcellsandselectivetoxicityofchemotherapeuticagents［J］．Gastroenterology，2012,143(1).[13]HARRISDM，LIL，CHENM，etal．Diversemechanismsofgrowthinhibitionbyluteolin，resveratrol，andquercetininMIAPaCa-2cells:acomparativeglucosetracerstudywiththefattyacidsynthaseinhibitorC75［J］．Metabolomics，2012，8(2).[14]SonodaM，NishiyamaT，MatsukawaY，etal．CytotoxicactivitiesofflavonoidsfromtwoScutellariaplantsinChinesemedicine[J]．JEthno-pharmacol，2004，91(1).[15]HungTM，CuongTD，DangNH，etal．FlavonoidglycosidesfromChro-molaenaodorataleavesandtheirinvitrocytotoxicactivity[J]．ChemPharmBull(Tokyo)，2011，59(1)[16]秦箐，侯华新，黎丹戎，等．黄芩提取物抗卵巢癌的体外活性研究[J]．肿瘤研究与临床，2000，12(3).[17]赵梅，周淑琴，黄酮类化合物抗肿瘤作用及其相关机制研究进展，药学专论，2011，20（23）.[18]QinLQ,XuJY,WangPY,etal.Soyfoodintakeinthepreventionofbreastcancerriskinwomen:ameta-analysisofobservationalepidemiologicalstudies.JNutrSciVitaminol:Tokyo,2006,52(6).[19]AndresS,AbrahamK,AppelKE,etal.Risksandbenefitsofdietaryisoflavonesforcancer.CritRevToxicol,2011,41(6).[20]NeuhouserML.Dietaryflavonoidsandcancerrisk:evidencefromhumanpopulationstudies.NutrCancer,2004,50(1).[21]HaddadAQ,VenkateswaranV,ViswanathanL,etal.Novelantiproliferationflavonoidsinducecellcyclearrestinhumanprostatecancercelllines.ProstateCan