医学遗传学8章群体

学习要求掌握：群体、基因频率、基因型频率遗传平衡、基因库、选择系数遗传漂变、适合度、遗传负荷、熟悉：近婚系数的计算方法。基因频率与基因型频率的转换。了解：影响群体遗传平衡的各种因素。第八章群体遗传学群体(种群)-同一区域内生活，相互婚配产生正常能育后代的个体集群(孟德尔群体)。研究群体的遗传结构及基因变化规律的学科称群体遗传学。主要是应用数学原理(概率)和方法研究群体的基因和基因型频率、探讨基因突变、选择、迁移等因素对基因和基因型频率的影响和变化的规律。探讨遗传病和致病基因在群体的分布和发生、发展规律的学科称医学群体遗传学(遗传流行病学)。第一节群体的遗传平衡一个群体具有的全部遗传信息或基因称基因库。群体的遗传组成就是基因库中的基因和基因型的种类和频率的组成。一、基因频率和基因型频率1、基因频率群体中某一基因占所有等位基因总量的比率。如；群体的等位基因Aa;总和是A+a=1A或a各自所占的比率就是A、a的基因频率。设；一对等位基因A、a。群体内任一基因座上全部等位基因的总和是A+a=1例；群体500人，等位基因A和a；基因型AA/Aa/aa。每人一对基因，500人×2=1000个设；A=600、a=400;因600+400=1000=1则；A基因频率=600/1000=0.6(p)a基因频率=400/1000=0.4(q)A+a=p+q=1=12、基因型频率群体某基因型个体占该群体各基因型总数的比率。设；一对等位基因A、a，大群体内随机婚配，有三种基因型；AA、Aa、aa。设；1000人，AA=300、Aa=500、aa=200。求AA/Aa/aa各基因型的频率？基因型频率:AA=300/1000=0.3Aa=500/1000=0.5aa=200/1000=0.2基因频率:设；A=p，a=q；p+q=1。则(p+q)2=p2+2pq+q2=1基因型频率：AA=p2；Aa=2pq；aa=q2因p+q=1基因频率：A=p2+1/2(2pq)a=q2+1/2(2pq)3、基因型频率和基因频率的换算关系基因型频率可从群体的表型调查中获得；基因频率可通过与基因型频率换算得出。基因型血型(表型)基因型频率-LMLMM355/1000=0.355LMLM=0.355-LMLNMN480/1000=0.480LMLN=0.480-LNLNN165/1000=0.165LNLN=0.165-0.355+0.480+0.165=1例MN血型(LM、LN共显性)；M=LMLM、N=LNLN、MN=LMLN-设；调查1000人,M=355人、N=165人、MN=480人依基因频率和基因型频率关系换算出基因频率：LM频率=0.355+1/2×0.480=0.595LN频率=0.165+1/2×0.480=0.405遗传平衡群体，知道基因型频率，可依遗传平衡定理计算基因频率，亦可据基因频率推出基因型频率。例；PKU(AR)群体发病率0.0001(aa=0.0001=q2),求a(q)和杂合子Aa(2pq)频率。已知；aa(q2)=0.0001；a=√0.0001=0.01A+a=1；A=1-0.01=0.99已知；AA:2Aa:aa=p2+2pq+q2Aa=2×0.99×0.01=0.02=1/5050人中有一个携带者(Aa)。二、Hardy-Weinberg定律1、群体足够大。2、随机婚配。3、无基因突变或突变均衡。4、生存、生育机会均等。5、无大规模迁移(迁入或迁出)。（一）遗传平衡定律的概念随机婚配大群体内，若没有突变、选择、迁移和漂变等，基因频率将代代保持不变。基因型频率和基因频率累代保持不变称遗传平衡。设；一对基因A和a；亲代基因A=p，a=q；在平衡群体中；(p+q)2=p2+2pq+q2=1亲代基因型频率；AA=p2；Aa=2pq，aa=q2在随机婚配的大群体，后代各基因型比例应为；子代基因型频率符合AA:Aa:aa=p2+2pq+q2=1；则是遗传平衡群体。遗传平衡公式：p2+2pq+q2=1A(p)a(q)A(p)AA=p2Aa=Pqa(q)aA=pqaa=q2精子卵子设；100人平衡群体，AA60人，Aa20人，aa20人。基因型频率AA600.6p2Aa200.22pqaa200.2q2合计1001.0遗传平衡群体？求；亲代100人A、a的基因频率?A=60×2+20=140;a=20×2+20=60A=140/200=0.7；a=60/200=0.3子代基因型频率、基因频率：AA(0.49)+2Aa(0.42)+aa(0.09)=p2:2pq:q2=1A=0.49+1/2(0.42)=0.70a=0.09+1/2(0.42)=0.30亲代：AA:Aa:aa=60:20:20男Aa女0.70.3A0.7AA0.49Aa0.21a0.3Aa0.21aa0.09按Hard-Weinbeng原则，随机婚配时，子代A和a基因频率应保持不变，仍是A=0.7；a=0.3。三、Hard-Weinberg定律的应用(一)群体遗传平衡的评判群体是否遗传平衡，判断步骤如下；①根据基因频率和基因型频率的关系，由已知基因型频率求出基因频率。②据平衡公式，由基因频率求出平衡状态时基因型频率的理论值。③将理论值与实际值比较；理论值与实际值一致，肯定是平衡群体。如不一致，也不能直接否定，则需通过Χ2显著性检验来判断其是否平衡？例；检测4080名汉族大学生PTC尝味能力(半显性)，结果(实际值)：TT=1180、Tt=2053、tt=847是否为平衡群体？与理论值进行比较。【书101】求基因型频率：设TT=D=1180/4080=0.2892Tt=H=2053/4080=0.5032tt=R=847/4080=0.2076算基因频率：T=P=D+1/2H=0.2892+1/2×0.5032=0.5408t=q=R+1/2H=0.2076+1/2×0.5032=0.4592基因频率实际值×调查总人数=基因型频率理论值TT=P2=0.54082×4080=1193.26Tt=2pq=2×0.5408×0.4592×4080=2026.42tt=q2=0.45922×4080=860.33实际值与理论值不完全一致时，不能就判定实际与理论预期不符(不平衡)，需吻合度检验再作判断。吻合度检验：用统计学方法检验实际值与理论值是否吻合；依统计学规定：差异率：P5%；差异显著P1%；差异极显著P5%；差异不显著，符合假设。PTC尝味χ2检验(书P101)基因型TTTttt总计实际值(o)118020538474080理论值(e)1193.262026.42860.334080(o-e)2/e0.1470.3490.2060.702自由度n=1；χ2=0.72；查表(p102)1.320.720.45P在0.25~0.50之间，P＞0.05，差异不显著。根据χ2值查出偏差出现的概率大小，判断偏差性质。计算公式：χ2=Σ(o-e)2eo=实际值；e=理论值；Σ=比值的总和(二)基因频率的计算1、常染色体基因频率计算（1）共显性基因频率计算(MN血型）总人数M型MN型N型1788人397861530已知表型M-MMMN-MNN-NN求M和N的频率：M=(397×2+861)/(1788×2)=0.4628N=(530×2+861)/(1788×2)=0.5372（2）常显基因频率计算AD病，AA/Aa患病，患者基因型频率是p2和2pq,正常人基因型频率是q2。但AA/Aa表型无法区别，需利用遗传平衡公式计算。如家族性结肠息肉(AD)发病率是1/1000,求致病基因P(A)的频率？P(A)=p2+2pq=0.0012+1/2×0.0001=0.000001+0.00005=0.00005；因P+q=1q(a)=1-0.00005≈0.99995(3)常隐基因频率计算因；p+q=1,所以p=A=1-q=1-0.001=0.999携带者Aa=2pq=2×0.999×0.001=0.002故在AR病系谱中,因患者aa多是Aa-Aa后代，所以家族聚集性不明显,呈散发。群体中杂合子频率是0.002，是隐性致病基因频率(0.001)的2倍，是患者(1/100万)的2000倍。遗传平衡时,隐性基因频率可以从发病率求出。如；尿黑酸尿症为AR,发病率(aa)1/100万。aa=q2=0.000001；a=q=√0.000001=0.001在遗传平衡的基础上，可推出以下结论：①罕见的AR病：q值很小，p=1-q≈1；2pq≈2q即杂合子(Aa)频率约是致病基因频率的2倍。②常见的AR病：q很小，P≈1，故携带者(Aa)与患者的比例为2pq/q2,致病基因(q)的频率越低,该比值越大，致病基因(a)几乎都在携带者(Aa)中。如；尿黑酸尿症群体发病率(aa)q2=0.000001；q=0.001；携带者(Aa)与患者(aa)之比是2:0.001。故携带者检出，对预防AR患儿出生有重要意义。③罕见的AD病由于P(A)值很小，纯合患者(AA=P2)频率很低，故P2可忽略不计，所以杂合患者(Aa=2Pq)占全部患者的比例约为；P2+2Pq2Pq≈1即AD患者几乎都是杂合子；所以AD病的发病率可以看成杂合子的频率。2Pq≈2P;则P≈1/2Pq≈2P≈1/2×发病率。（4)复等位基因频率(ABO血型)归类，平衡状态时，基因型频率和基因频率关系：ABO血型随机婚配后代基因型及基因频率IA(p)IB(q)i(r)IAIA(p2)IAIB(pq)IAi(pr)IBIA(pq)IBIB(q2)IBi(qr)IAi(pr)i(r)IB(q)IA(p)IBi(qr)ii(p2)男女(p+q+r)2=p2+q2+r2+2pq+2pr+2qr=1IAIAIBIBiiIAIBIAiIBi设;IA=p、IB=q、i=r；p+q+r=1表型、基因型、基因频率的关系设:A,B,AB,O为A、B、AB、O四种表型频率。即;A=p2+2PrB=q2+2qrAB=2pqO=r2表型基因型基因频率AIAIAp2IAi2prBIBIBq2IBi2qrABIAIB2pqOiir2P=1-(q+r)2=1-q2+2qr+r2=1-B+Oq=1-(p+r)2=1-p2+2pr+r2=1-√A+Or=√0例；人群“ABO”血型调查。A型=38.3%，O型=30.6%；B型=21.7%；AB型=9.4%求;p、q、r的频率(IA、IB、i)。r=√Op=1-√B+Oq=1-√A+Oi=r=√30.6%=0.553IA=P=1-√21.7%+30.6%=0.2777IB=q=1-√38.3%+30.6%=0.18已知表型频率，利用公式代入换算出基因频率：性别基因型基因频率XAXAp2女XAXa2pqXaXaq2XAYpXaYq2、X连锁基因频率计算X男女数量不同，女XX、男XY，故群体2/3的X存在于女性，1/3X在男性。设一对基因A和a。男X连锁遗传平衡时，男/女的基因型和基因频率。群体中男性的表型频率=男性对应的基因频率。如红绿色盲男性发病率是7%；其红绿色盲基因频率也是7%(q)。群体中q频率同样是7%。即XR遗传时，男性的发病率就等于群体男性的隐性致病基因(q)的频率。女性的发病率等于q2。男=0.07=7%；女=(0.07)2≈0.5%隐性致病基因(a=q)很少，A=p1。患者男与女的比例为；q/q2≈1/q。故男患者约为女患者的2倍，群体中多男患者。而女携带者(XAXa)频率为2pq2q，故女携带者约为男患者的2倍。如；红绿色盲(XR)；男性(XaY)发病率为0.07，女患者=q2=(0.07)2=0.0049女携带者=2Pq≈2q=2×0.07=0.14（1)罕见XR病（2)XD病(罕见)显性致病基因频率(A=P)很低,可忽略不计。隐形正常基因的频率a=q1群体中男患者与女患者的比例为：即群体中XD病，女患者是男患者的2倍。(p2+2pq)P≈1/2(p+2q)1≈男女第二节影响群体基因频率的因素一、突变对遗传平衡的