卡托普利临床应用新进展和合成方法的改进

卡托普利临床应用新进展和合成方法的改进卡托普利临床应用新进展摘要:卡托普利是一个血管紧张素转化酶抑制剂用于高血压治疗。近十年来,卡托普利的临床应用已取得很大进展,包括用于治疗慢性充血性心力衰竭、心肌缺血、类风湿性关节炎和肾脏疾病等。本文对卡托普利临床应用进展作一综述。关键词:卡托普利;血管紧张素转化酶抑制剂;临床应用卡托普利(captopril,又名巯甲丙脯酸、开博通),化学名为1-[(2S)-3-巯基-2-2-甲基丙酰]-2-脯氨酸。卡托普利是最早发现的血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI),自20世纪90年代问世以来,已经从治疗高血压专用药物向治疗其它心血管疾病、类风湿性关节炎，甲状腺机能亢进、特发性水肿等疾病的，临床用药发展,并取得了良好的临床效果。本文对卡托普利的临床应用进展综述如下。1治疗高血压卡托普利适用于各型高血压,是目前高血压治疗的一线药物之一。约60-70%患者单用本品能使血压控制在理想水平,加用利尿药则对95%的患者有效。卡托普利对中老年人的高血压降压作用较好,临床实验证明老年高血压在治疗中宜与利尿剂，钙拮抗剂联合应用高血压病的治疗目标是减少靶器官的损害,降低病死率和致残率,提高生活质量。卡托普利既可有效降压又可保护心脏等器官功能故不失为一种理想的降压药物。卡托普利的抗高血压机制主要有以下几点:①抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)。RAAS是人体调节血压和水钠平衡的重要环节。血管紧张素转化酶使血管紧张素Ⅰ(angiotensinI,ATI)转化为血管紧张素II(angiotensinII,ATII),后者引起血管平滑肌收缩,外周阻力增加,导致血压升高;同时,ATII还可使醛固酮分泌增加,促进肾小管对钠的重吸收,引起水钠潴留。卡托普利通过抑制血管紧张素转化酶,阻断ATI向ATII转化而起到降压作用。②影响激肽酶-激肽系统。卡托普利抑制激肽酶II,使具有血管扩张作用的激肽降解受阻,并促使前列环素生成,从而使血管扩张,外周阻力下降。③卡托普利减少去甲肾上腺素(NE)能神经末梢释放NE,降低交感神经介导的缩血管作用。2治疗慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭(chronicheartfailure,CHF)是各种病因引起的心脏疾病的终末阶段。半数以上的器质性心脏病患者在其晚期由于心肌损害引起心肌肥厚和心室扩大,继而出现心室舒缩功能障碍,导致心力衰竭[4]。近年研究表明,心脏局部存在着独立于环之外的RAAS,ATII在心脏局部以自分泌、旁分泌,胞内分泌方式发挥作用[5]。ATII具有生长因子作用,可直接促进心肌细胞RNA和蛋白质的合成,促进纤维细胞增殖,引起心肌肥厚;局部组织产生的ATII还可促进交感神经末梢释放儿茶酚胺后者通过α或β受体激活磷酸肌醇代谢系统,间接促进心肌肥厚。据推测,卡托普利一方面通过直接抑制心脏局部ATII的生成,另一方面间接抑制心脏交感神经末梢释放儿茶酚胺,继而减少儿茶酚胺递质对α或β受体激活。两个方面共同作用预防心肌肥厚的发生,卡托普利是有效和安全的治疗慢性充血性心力衰竭的药物,能降低慢性充血性心力衰竭患者的病死率[6,7]。卡托普利在治疗充血性心力衰竭并发室性心律失常时疗效满意,其作用机制为:①冠心病充血性心力衰竭时交感神经张力异常增高,血浆儿茶酚胺增高,使心肌自律性增高,而卡托普利可抑制交感神经活性。②充血性心力衰竭时,肌浆网和线粒体的结构和功能受损,致使心肌细胞内Ca2+超负荷,同时因患者常应用正性肌力药物,致心肌细胞内Na+、Ca2+含量增高,从而诱发振荡后电位,触发室性心律失常的形成。卡托普利可减少Ca2+内流,维持膜电位稳定性,从而降低心肌应激性和自律性[8]。此外,卡托普利在治疗慢性肺心病引起的心力衰竭时疗效良好。慢性肺心病引起的心力衰竭时,血浆肾素活性、ATII及醛固酮水平升高,RAAS过度激活,使血管收缩、水钠潴留、心脏负荷加重。卡托普利通过抑制血管紧张素转化酶,使ATI转化为ATII减少,减少外周阻力和水钠潴留;同时通过减慢缓激肽的降解,使缓激肽增加及增加前列腺素的产生,降低心脏负荷,改善心功能[9]。3治疗心肌缺血卡托普利对缺血再灌注心肌有良好的保护作用[10]。卡托普利可显著降低缺血再灌注心肌Ca2+、丙二酸和心肌酶浓度,使心肌超微结构损伤明显减轻。目前认为卡托普利和β受体阻断剂合用可治疗心绞痛,尤适用于不稳定型心绞痛治疗。另有资料显示,卡托普利能减轻心肌缺血再灌注损伤引起的心律失常。在心肌梗死病人的梗死后早期应用卡托普利能改善心功能和提高病人的生存率[11-13]4治疗高血压合并糖尿病和糖尿病性肾病50%的高血压病人中存在胰岛素抵抗(insulinresistance,IR),使胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面作用受限,机体代偿性分泌过多的胰岛素导致高胰岛素血症以控制血糖水平。高胰岛素是高血压的重要特征,是心血管疾病的独立危险因素。高血压患者发生IR的主要原因是外周组织对胰岛素敏感性、反应性减低。卡托普利改善IR作用机制尚不明确,目前认为其可能的机制是:①促进体内葡萄糖的转运和摄取;②扩张血管,抑制RAAS;③升高缓激肽水平,增加骨骼肌血流和糖摄取。临床观察表明卡托普利对空腹血糖、血脂均无明显不良影响,且可提高胰岛素的敏感性[14]。此外,卡托普利是美国FDA唯一批准的用于糖尿病性肾病治疗的ACEI药物。大量临床报道已肯定此疗效。5治疗类风湿性关节炎近年来,卡托普利在治疗类风湿性关节炎方面取得了良好的效果。国内报道15例类风湿性关节炎患者,采用卡托普利标准剂量治疗,结果全部患者均取得良好效果。一般在服药半个月后关节疼痛减轻,2个月后关节肿胀及晨僵改善,血沉恢复正常,C反应蛋白转阴,血清IgG下降[15]。6治疗甲状腺机能亢进甲状腺机能亢进治疗需要长期给药,而传统的治疗甲状腺机能亢进药物对部分患者由于不良反应大和产生耐受性,使甲状腺机能亢进的治疗受限。章志强[15]等将184例甲状腺机能亢进患者随机分成2组,分别用小剂量他巴唑(5mg)加卡托普利(25mg),每日三次口服治疗或单用他巴唑(10mg,每日三次口服治疗)治疗,结果表明,小剂量他巴唑加卡托普利组患者能迅速缓解甲状腺机能亢进临床症状,降低血清T3、T4水平,疗效显著优于单用他巴唑治疗组。7其他疾病的治疗卡托普利治疗皮肤缺损无耐药性,停药无反跳,不干扰交感神经反射功能,不减少心脑肾等器官的血流量,常用于改善皮肤缺损病人局部血液灌流,减少低蛋白血症发生,促进创面愈合。此外,卡托普利临床上还可用于上消化道出血、特发性水肿和慢性肾功能衰竭等疾病的治疗。对特发性水肿,用卡托普利治疗组总有效率为76.7%,而对照组仅为30%,两组比较有非常显著差异。近年来,国内外临床使用卡托普利的治疗研究进展迅速,卡托普利的临床应用范围不断扩大为高血压以外疾病的治疗使用。由于卡托普利不良反应小,口服方便,价格便宜等特点,该药新的治疗用途正逐渐受到临床的重视,有些已成为目前临床上主要的治疗方法。卡托普利合成方法的改进摘要甲基丙烯酸与溴化氢反应得到3-溴-2-甲基丙酸,后者经用氯化亚砜氯化、与L-脯氨酸缩合得到缩合酸.缩合酸再经分拆、巯基化得到卡托普利.关键词卡托普利;合成卡托普利(I,Captopril)是最早上市的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,临床上用于高血压、心衰及Ⅱ型糖尿病肾病的治疗.目前,国内卡托普利的生产路线主要是硫代乙法,即由甲基丙烯酸经与硫代乙酸缩合,生成的侧链酸经酰氯化、缩合、分拆、脱乙酰基等反应制得卡托普附图溴代甲基丙酸法的合成路线利.此路线的缺点是环境污染严重:反应中所用硫代乙酸是由乙酐与硫化氢作用而得,而硫化氢是对人体有害的气体,生产上外漏的硫化氢以及产生硫化氢的残液都对环境造成严重的污染;中间体硫代乙酸及侧链酸的毒性也较大,且有一种令人讨厌、难以去除的气味.为解决硫代乙酸法环境污染问题,我们参考国外文献〔1～3〕试验成功了溴代甲基丙酸路线,其合成方法。1实验部分熔点用显微熔点测定仪测定,温度计未校正.旋光用WZZ-1型旋光仪测定.1.13-溴-2-甲基丙酸的制备在一个250mL的三颈瓶内,加入甲基丙烯酸50mL(0.59mol),氯仿50mL,冷却此溶液至-10℃,搅拌下通入溴化氢气体至理论量,0℃静置过夜.常压蒸除溶剂,减压蒸馏,收集81.5～84℃/666.5Pa的馏份(文献〔1〕bp7101～104℃),收率90.9～93.1%(文献〔1〕97.3%).1.23-溴-2-甲基丙酰氯的制备在一个250mL的茄形瓶内,加入3-溴-2-甲基丙酸44.6g(0.27mol),然后滴加氯化亚砜53.5mL(0.74mol).加毕,升温至70℃搅拌反应6h.用水泵排残气后,减压蒸馏,收集41～43℃/1199.7Pa的馏份(文献〔1〕bp840～41℃),收率89.5%～90.3%(文献〔1〕91.4%).1.31-(3-溴-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐的制备在一个250mL的三颈瓶内,加入8%NaOH60mL,L-脯氨酸19.8g(0.17mol),搅拌使其全溶后,冷却至-2℃,滴加3-氯-2-甲基丙酰氯28.8g(0.16mol),以8%NaOH水溶液维持反应的pH为7.5～8.酰氯加完后,继续搅拌反应3h.冷却,用浓盐酸调pH1～2,乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥.过滤,在搅拌下向提取液中滴加二环己胺31g(0.17mol),滴毕,置冰柜冷冻,抽滤,所得白色固体经干燥后,用异丙醇重结晶.收率47.1%～48.3%,〔α〕2D0-43.5～-44.0°(C,2.0,乙醇)〔文献〔2〕〔α〕2D0-44°(C,2.0,乙醇)〕.1.41-(3-溴-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的制备将上得N-取代吡咯烷酸二环己胺盐14.8g(0.033mol)溶于10%KHSO490mL中,加入乙酸乙酯50mL,搅拌1h.乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥.过滤,将溶剂蒸发至干,用乙酸乙酯-正己烷重结晶,得白色固体.收率85.5%～88.6%(文献〔2〕95%),m.p.112～115℃,〔α〕2D0-94.1～95.4°〔文献〔2〕m.p.113～115℃,〔α〕2D0-103.2°〕.1.5卡托普利的制备在一个100mL的三颈瓶内,加入上制游离酸6.0g(0.023mol),2.5molNaOH9.2mL,三硫代碳酸钠30mL,加热至50℃搅拌反应3h.冷至室温,过滤,乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥.过滤,蒸除溶剂.向得到的油状物中加入锌粉及2N硫酸,室温搅拌3h.过滤,乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥.过滤,浓缩,得到的结晶再用乙酸乙酯重结晶,收率65.9%,m.p.104-107℃,〔α〕2D0-127°(C,2.0,乙醇)〔文献〔1〕m.p.103～105℃,〔α〕2D2-130.3°,文献〔2〕m.p.105～106℃,〔α〕2D0-128.2°〕.2结果与讨论a.利用溴代甲基丙酸法合成了卡托普利.实验所得产品的TLC值与对照品一致,且符合1995年版《中国药典》中卡托普利的熔点、比旋度等项指标.此合成方法与硫代乙酸法相比,具有对环境污染小、没有苛刻条件要求等优点,适合于工业化生产.b.分拆方法的改进.在合成过程中我们对分拆方法进行了改进.文献〔2〕方法是将缩合产物的提取物蒸干溶剂,然后加入乙腈、二环己胺进行分拆.经过试验研究,将缩合产物的提取物直接与二环己胺成盐进行分拆,革除了价贵的乙腈,缩短了工序.所得产品的质量与以乙腈为溶剂的分拆方法所得产品一致.c.巯基化方法的选择.最后一步巯基化有多种方法可供选择,先后试用了硫代硫酸钠法、硫脲法、N-烷基取代的黄原酸盐及三硫代碳酸钠等方法.前三种方法结果不甚理想,最后选定三硫代碳酸钠法为巯基化试剂,并对反应配比、最佳反应条件进行了反复考察试验,取得了较为满意的结果.卡托普利合成方法的改进参考文献：1Fisch