制药新技术与新工艺的应用

1制药新技术与新工艺的应用摘要:综述现代制药新技术与新工艺的方法及应用，包括大孔树脂吸附分离技术、超临界CO2萃取技术、生物工程技术、膜分离技术、β-环糊精包合技术、固体分散技术、冷冻升华干燥技术、高速逆流色谱提取技术、微波萃取技术及计算机应用技术等。关键词制药；新技术；新工艺。1大孔树脂吸附分离技术大孔树脂吸附分离技术是采用特殊的吸附剂，从中药复方煎液中有选择地吸附其中的有效成分、去除无效成分的一种提取精制新工艺。该工艺可使药效成分高度富集，杂质减少，还可减少产品的吸潮性，有效去除重金属，解决中药重金属超标的难题［1］。2超临界CO2萃取技术超临界CO2萃取技术是近30年来发展起来的新一代化工分离技术。纯CO2临界压力为7.3MPa，临界温度为31.3℃，高于此点即为超临界。超临界CO2是一种可压缩的高密度流体，是一个气、液不分的状态，没有界面［2］。利用此状态下体系温度和压力的微小变化可导致溶解度发生几个数量级突变的特性，来实现溶质的分离，同时完成提取和蒸馏二步操作，具有分离效率高、操作周期短、节能、选择性易于调节等特点［3］。该技术已广泛应用于提取小麦胚芽油、银杏提取物等［2］。3生物工程技术生物工程技术包括酶技术、组织培养、细胞融合、基因重组等，在中成药、保健食品生产中已广泛应用。如加酶提取技术，就是利用酶促反应的高度专一性和较温和的反应条件。该技术对有效成分无破坏作用，且有助于去除杂质，促使有效成分从细胞中渗出，能明显提高提取率，确保提取液的质量。如提取麻黄素时加纤维酶，提取茶叶时用细胞分离酶和纤维素酶，可明显提高提取率。另如，用果胶酶可去除果胶；用木瓜蛋白酶可去除不必要的蛋白质［4］。4膜分离技术膜分离技术是用天然或人工合成的高分子薄膜（包括超滤膜、微孔滤膜、半透膜、反渗透膜等），以外界能量或化学位差为推动力，对双组分或多组分的溶质和溶剂进行分离和富集的方法。该技术具有富集产物或滤除杂质效率高、无需加热浓缩、不破坏有效成分、能耗小、低温处理、操作方便、不产生二次污染等优点，尤适合提取对热敏感的物质。如超滤法制备补骨脂注射液比原水提醇沉、活性碳处理工艺缩短了周期，提高了有效成分含量8简化了工艺。微孔滤膜可用于除去无菌水、大输液及针剂中的微粒和热原等［2］。5β-环糊精包合技术β-环糊精是一环状低聚糖化合物，外端亲水，内部疏水，既有水溶性又有脂溶性。药物经其包合后，可增加溶解度和溶出度，可防止药物的风化或挥发，防止氧化、光解、热解等，提高药物的稳定性。该技术适用于挥发性及不稳定性药物的包合，如延参健胃胶囊中干姜挥发油的包合，冰片经包合后，解决了不稳定的问题［5］。6固体分散技术固体分散技术是将固体或难溶性固体或液体药物分散于载体中的技术。固体分散后为微晶、微乳和分子状态，具有速效、高效特点。如将苏合香、冰片以该技术制成苏冰滴丸，治疗冠心病可起到速效作用［8］。7对照品的保存和使用应注意以下几点：（1）对照品应按说明书规定的条件妥善保存，一般置干燥阴凉处保存，某些对照品如维生素E等需避光低温保存。要注意对照品的使用期限，过期、变质的对照品不宜再使用。1（2）使用对照品时，应严格按说明书执行。一般情况下，供鉴别、检查用的对照品不能用于含量测定。红外鉴别用的对照品使用时应注意与样品在晶型上的差异，必要时可采用相同的方法对样品和对照品重结晶。例如氨苄西林钠具有多种不同的晶型，可用丙酮对样品和对照品重结晶后测定，以确保二者晶型和红外光谱图的一致［2］。（3）除另有规定外，对照品使用时应采用适宜的方法测定其水分的含量，按干燥品（或无水物）进行计算后使用，否则会造成含量测定结果偏高。对热稳定的对照品可直接干燥后使用；对热不稳定的对照品可同时另取一份作干燥失重，扣除水分后使用［3］。此外，对照品若含有结晶水或盐基，使用时应注意其换算。（4）由中国药品生物制品检定所提供的对照品或国际对照品为法定对照品，以法定对照品作对照标化的原料可称为二级对照品或工作对照品。药品生产单位为节约成本，可使用工作对照品进行日常检验，但药品检验所必须使用法定的对照品，出具的检验报告书才具有法律效力。8超微粉体技术利用机械动力或流体动力将物料颗粒粉碎成粒径小于10um的超微粉体技术近年发展迅速，应用广泛超微粉体具有一般颗粒所不具备的特性，如良好的溶解性、分散性、吸附性、化学反应活性等。用传统粉碎工艺得到的原生药粉末中心粒径为150~200目（75um以下），而用该技术得到原生药超微粉体中心粒径为5~10um以下，在该细度条件下，一般药材的破壁率大于95%，大大提高了药物的生物利用度和疗效［6-7］。如研究发现，中华鳖甲经超微粉碎后，能提高小鼠溶血素抗体积数水平及小鼠巨噬细胞吞噬功能，从而确定其具有免疫调节作用［8］，同时鳖甲超微粉还能增加大鼠的骨密度［9］，目前超微粉体二妙丸已在研究之中［10］。9冷冻升华干燥技术这种技术是将被干燥的液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下，利用冰的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的。其有利于保存药物成分的活性，对某些极不耐热物品的干燥很适合，如血浆、血清、抗生素等生物制品及天花粉针、淀粉止血海绵等，都是利用该技术干燥的。蜂皇浆加工时，用该技术使双岐杆菌活性得以保持［11］。11喷雾干燥技术这种技术是利用雾化器将液态药物喷射成雾状，落于一定流速的热气流中，使之迅速干燥，获得粉状或颗粒状药粉。喷雾干燥技术尤适于热敏药物［11］，多用于多糖、高蛋白、高含糖量、软化点低、吸湿性强的中药浸膏的干燥，可保证干燥后的中药有效成分不焦化、不变质、无污染［12］。12惰性载体流化干燥技术此技术利用惰性载体使药物不断流动，将喷雾、干燥、搅拌与流化结合，省去了粉碎、筛粉、整形工序，适用于粘度高、易发泡的中药浸膏的干燥，不仅避免了污染，缩短工时，节能，还显著提高了产品的内在质量和外观［12］。12微波干燥技术指物质在微波的作用下，分子发生极化，不断地迅速转动而发生剧烈碰撞和摩擦，将其所吸收的能量转化成热能，使物体本身被加热和干燥。含水物料用微波加热干燥最为有利。中药饮片、水丸、蜜丸、袋泡茶等用微波干燥，不仅干燥速度快，且可提高产品质量［11］。13超声提取技术该技术利用超声波的空化作用，加速植物有效成分的溶出。超声波的机械振动、乳化、扩散、击碎、化学效应等也能加速提取成分的扩散释放及与溶剂的充分混合，从而利于提取的完成［13］。与常规提取法比较，此技术具有提取时间短、提出率高、提取只须低温、可保护有效成分不被破坏等优点［14］。114高速逆流色谱提取技术这是一种不用任何固态载体或支撑体的液液分配色谱技术。该技术分离效率高，产品纯度高，不存在载体对样品的吸附和污染，具有制备量大、溶剂消耗少等特点，适用于药物成分的提取分离及中药粗提物的组分分离或精制［15］。15微波萃取技术微波是一种非电离的电磁辐射。被辐射物质的极性分子在微波电磁场中快速转向及定向排列，从而产生撕裂和相互摩擦而发热。当样品与溶剂被微波辐射时，溶剂短时间内即被加热至沸点，促使成分很快被提取，大大提高了提取效率。该技术具有选择性高，操作时间短、溶剂消耗少、有效成分得率高、无噪音等优点，适用于提取热不稳定物质［16］。16计算机应用技术计算机辅助设计被誉为当代最杰出的工程技术成就之一。微机自控系统已普遍用于制药工业及制药机械的设计和生产，如高节能超临界萃取微机程控提取装置，口服液、大输液、针剂、软胶囊等的生产联动线，微机自控胶囊填充机等。随着GMP的更高层次的要求，使用电脑和机器人控制的无人工厂已在日本、美国等一些发达国家中出现，药物生产在密闭的空间进行，不与人直接接触，仅需少数技术人员管理电脑和机器人，从而大大减少了污染，提高产品质量［2］。参考文献［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）［M］.北京：化学工业出版社，2000：凡例.［2］成双红，胡昌勤.《中国药典》2000年版中抗生素标准品/对照品介绍［J］中国药事，2002.16(7):436-438［3］张启明，宁保明.有关化学对照品中水分的思考［J］.中国药品标准,2003.4(4)：30.［4］史作清,施荣富,王春红,等.树脂吸附法在中草药有效成分提取中的应用［J］,中草药,32(7):660.［5］庄林根.制药新技术的发展与新世纪展望［J］.中国药学杂志,2002.37(1):1.［6］周兴挺.中药工业化提取中新技术的应用进展［J］.中药新药与临床药理,2002.13(3)189.［7］杨庆隆,许顺荣,浅谈酶在中药制剂中的应用［J］.中成药,1995.17(6):4［8］单杰,李军,万蕾.中药新工艺与新技术应用与发展［J］.中医药学报,2001.29(2):41.［9］邹全明.鳖甲超微细粉免疫调节功能试验研究［J］.食品科学,2000,21(3):40.［10］杨臖.鳖甲超微细粉增加大鼠骨密度的研究［J］.食品科学,2001,22(3):86.［11］郭立玮.关于“中药制备高技术”的思考与实践［J］.南京中医药大学学报(自然科学版),2002,18(3):129.［12］范碧亭.中药药剂学［M.］第1版.上海:上海科技出版社,1997:136,134,141［13］付春辉.ZLPG喷雾干燥机在中药提取浸膏干燥中的应用［J］,医药工业设2002,23(6):30.［14］郭孝武.超声技术在中草药成分提取中的应用［J］.中草药,1993,24(10):548,［15］袁黎明,付若农,张天佑.高速逆流色谱在植物有效成分提取中的应用［J］.药物分析杂志,1998,8(1):60.［16］GanzlerK.SalgoA,ValkoK.Microwaveextraction-anovelsamplepreparationmethodforchromatography［J］.JChromatogar,1986,371:299