双硫仑样反应的诊治

双硫仑样反应的诊治武汉市普仁医院呼吸内科杨向东讲授内容一．概述二．双硫仑药理作用三．双硫仑样反应发病机制四．引起双硫仑样反应常见的药物五．双硫仑样反应的临床表现六．双硫仑样反应的救治七．双硫仑样反应诊治中的注意事项八．降低双硫仑样反应发生率的对策一、概述1948年哥本哈根的Jacobsen等人发现，作为橡胶的硫化催化剂双硫仑被人体微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，尤其是在饮酒后症状会更加明显。人们把这种在接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样反应双硫仑样反应属药源性急症，又称戒酒硫样或双硫醒样反应。由可引起双硫仑样反应的药物和乙醇相互作用产生的。在临床上并非罕见，若对本症认识不透彻，可导致误诊误治，贻误患者病情。近年来,感染患者在应用抗菌素的过程中或停药后饮酒引起双硫仑样反应的现象逐渐增多二、双硫仑药理作用双硫仑又称双硫醒或戒酒硫、酒畏等，外观为白色或淡黄色结晶性固体，临床用于慢性酒精（乙醇）中毒者的脱瘾治疗双硫仑进入人体后，通过抑制两种重要的酶，即乙醛脱氢酶(ALDH)和多巴胺β-羟化酶而发生作用双硫仑可与人体内的神经细胞、肝细胞、肠黏膜、肾小管上皮细胞中的ALDH结合，形成稳定的复合物，使ALDH失去酶的活性双硫仑的主要作用发生在肝脏内，它抑制ALDH的活性后，使乙醛转化为乙酸的反应受阻，导致体内乙醛蓄积，血中乙醛浓度升高5～10倍，从而引起一系列乙醛中毒的症状与体征，称为乙醇-双硫仑反应（乙醛蓄积综合征）乙醛是毒性物质，当体内乙醛浓度升高时，可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合，破坏这些物质使之失活，从而引起机体的多种不适，表现出双硫仑样反应的症状双硫仑的另一作用是通过其代谢产物抑制多巴胺β-羟化酶而产生，使体内多巴胺代谢受阻浓度升高，致使小动脉、小静脉、毛细血管扩张，血管通透性增强，血浆外渗，并反射性地引起交感神经兴奋，促使神经末稍释放大量的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等单胺类神经递质，从而出现一系列血管运动性和神经精神性症状为什么有人喝酒会脸红？为什么有人酒量会很大？乙醇呼吸道、尿液和汗液10%以原形乙酸水和二氧化碳乙醛乙醛脱氢酶乙醇脱氢酶（80%）乙醇氧化酶（10%）过氧化氢酶（10%）肝脏（90%）枸橼酸循环双硫仑乙酸乙醛乙醛脱氢酶多巴胺多巴胺β_羟化酶儿茶酚胺乙醛蓄积综合征头孢菌素类抗菌药物在化学结构上共同的特点是在其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)环的3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)取代基，其与辅酶Ⅰ竞争乙醛脱氢酶的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，从而引起双硫仑样反应三、双硫仑样反应发病机制因此，当患者服用含有甲基四氮唑侧链的头孢菌素类抗生素及其他药物后饮酒，便可出现双硫仑样反应头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起双硫仑样反应头孢哌酮的化学结构式硝基咪唑类药物和呋喃唑酮，两药均可抑制乙醛脱氢酶,引起体内乙醛蓄积,干扰乙醇的氧化过程,导致双硫仑样反应呋喃唑酮及其代谢产物还可抑制单胺氧化酶，使酒类中的酪胺成分在体内代谢减少，引起双硫仑反应单胺氧化酶抑制剂如异烟肼、优降宁、甲基苄肼等皆属此类药物甜酒(尤其是葡萄酒)含有丰富的酪胺，在正常情况下酪胺可被体内的单胺氧化酶破坏若饮酒的同时服用了单胺氧化酶抑制剂，则会造成体内酪胺大量蓄积，后者可兴奋交感神经，使肾上腺素、去甲肾上腺素大量释放，引起血压骤升，剧烈头痛、呕吐、心悸等剧烈反应(高血压危象)，严重时可导致脑出血四、引起双硫仑样反应常见的药物1.头孢菌素类药物如头孢哌酮、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢曲松、头孢氨苄（先锋Ⅳ号）、头孢唑林（先锋Ⅴ号）、头孢拉啶（先锋Ⅵ号）、头孢克洛等。其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生双硫仑样反应。2.硝基咪唑类药物如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。3.其他抗菌药如呋喃唑酮（痢特灵）、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素等。4.降糖药物如甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等5.其它如异烟肼、甲基苄肼等五、双硫仑样反应的临床表现双硫仑样反应与饮酒的关系可分两种情况先用这类药物再饮酒，15～30min内出现临床症状患者饮酒后输液或服药治疗，可产生双硫仑样反应，以饮酒后至72h出现为多1.类醉酒样反应头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛、头晕、面部发热、皮肤潮红、结膜充血、荨麻疹样皮疹、出汗、口干。2.呼吸循环症状体征心悸、胸闷、胸痛、血压下降、直立性虚脱、严重的病例可导致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、心力衰竭、心肌。3.消化系统及肝肾受损症状恶心、呕吐、腹痛、腹泻和肝肾损害、蛋白尿等4.神经系统症状视觉模糊、烦躁不安、精神错乱、癫痫样发作严重的病例可导致神志不清、惊厥、高血压危象、脑出血。这些症状一般在饮酒后5min～10min内出现，最快的2min，最慢的4h，持续反应时间为0.5h至数小时反应的程度与用药剂量和饮酒量成正比饮用白酒较啤酒、含酒精饮料等反应重用药期间饮酒较停药后饮酒反应重。而且具有持续性和反复性特点，如果继续饮酒仍可出现同样症状儿童、老年人及过敏体质者更严重，如抢救不及时，也可引起死亡六、双硫仑样反应的救治经过一旦出现双硫仑样反应，应及时停药和停用含乙醇制品，轻者可自行缓解，较重者需吸氧及对症治疗。具体措施如下：1.患者就诊后边抢救边询问病史，立即使患者取平卧位、吸氧、测生命体征并记录。对严重呼吸困难者行气管插管以维持呼吸功能2.对休克的患者迅速建立静脉通路，快速补充晶体液，必要时给予多巴胺等升压药，积极治疗以缩短低血压期3.对原有心脑血管疾病患者同时给予心电监护，严密观察心率、心律的变化4.对确诊为双硫仑样反应的患者也应作心电图、血常规、电解质检查，以排除多种疾病共存而延误治疗。给予心电、血压和血氧饱和度监测，监测肝、肾功能指标及电解质浓度，如有异常及时处理5.因起病突然，症状明显，患者及家属均有紧张、恐惧心理。护士应安慰患者，劝慰家属，向其说明病因，介绍成功的病例，做好心理疏导工作，使其能积极配合治疗及护理。6.对症处理①可洗胃排除胃内乙醇，减少乙醇吸收②静脉点滴葡萄糖注射液、大剂量维生素Ｃ3g～5g等进行护肝治疗，促进乙醇代谢和排泄③应用抗组胺类药物，肌肉注射非那根或苯海拉明25mg～50mg；地塞米松5mg～10mg静脉推注④抽搐的患者给予安定5mg～10mg,稀释后静脉推注或肌肉注射⑤有精神症状者，给予氟哌啶醇5mg肌肉注射⑥对顽固性呕吐者，给予甲氧氯普胺10mg静脉推注，维生素B6200mg～1000mg静脉点滴病例分析一焦某,男,36岁,于2002年10月因咳嗽、咳痰、咽部不适、胸闷,诊断为肺部感染,给予0.9%氯化钠250ml+头孢哌酮钠5g静滴,滴速为60滴/min。结束后进餐时饮啤酒约250～300ml,约10分钟后出现头痛,严重的头晕、心悸、气短、颜面及全身皮肤潮红、恶心、胃部不适,但未呕吐,急速来院就诊。查体:神志清醒,全身皮肤潮红,结膜充血,T37℃,P120次/min,R36次/min,BP100/60mmHg。即给安定10mg肌注,10%GS500ml+VitC2g,VitB6200mg,能量合剂2支,静脉输入，约1小时后病情减轻；2小时输液结束时,心率、呼吸、恢复正常,症状完全消失。病例分析二郭某，男，30岁，2002年12月因感冒咳嗽、咽部异物感，口服抗生素无效，改静滴头孢哌酮钠4g,滴速为50滴/min，结束后进食时饮白酒两小杯约50ml,约15分钟后头晕、头痛、恶心、心慌气短,急诊来院。查体：神志清，合作，P128次/min,R32次/min，BP90/60mmHg。即给静滴10%GS500ml+VitC3g，VitB6200mg，能量合剂2支，30分钟后症状减轻，1小时后症状消失，未再复发。病例分析三王某，男，54岁，2002年12月某日晚饭时,饮啤酒一杯约300ml，次日上午10:00左右，因呼吸道感染静滴头孢哌酮钠5g，滴速为60滴/min。静滴30分钟时出现同侧上肢发痒，潮红，随后面部全身皮肤潮红，心悸，轻度气短，胸部不适，头晕。急速停用此药，静脉输入10%GS250ml+VitC2g，20分钟症状减轻,逐渐消失,停用头孢哌酮后未再出现上述症状。七、双硫仑样反应诊治中的注意事项对此类患者要一边积极对症救治，一边详细询问病史，以免误诊误治有些患者病史隐匿，在使用上述药物期间无明确饮酒史，进食富含酪胺、多巴胺、5-羟色胺、组氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、3,4一二羟苯丙氨酸等成分的食物或发酵、淹渍食品可导致本症的发生要注意与乙醇中毒、戒酒综合征、食物中毒、药物过敏、心脑血管病和呼吸系统等疾病的鉴别诊断，必要时检测血中乙醛浓度以明确诊断对血压过高或过低者慎用非那根，因该药有引起血压过高或过低的副作用控制精神症状时对血压过低者禁用氯丙嗪与戒酒综合征鉴别戒酒综合症发生在长期(2～3周以上)大量饮酒，而突然停止饮酒或明显减量时，病人会随之产生一系列的症状和体征，这些症状和体征被称为戒酒综合症或脱癔症候群，多发生在已有躯体依赖的酗酒者戒酒综合症的临床表现很多，比如焦虑不安、失眠、恶心、呕吐、头部肢体的抖动、视觉性幻觉、烦躁甚至癫痫等等因此长期嗜酒特别是饮酒量较大的人，如果想戒酒或因疾病等原因要停止饮酒时，应警惕戒酒综合症的发生。建议患者在5～7天内逐渐减少饮酒量，然后完全戒掉并服用小剂量安定以防止轻度戒酒症状的出现，还需补充钾离子、镁离子、维生素B等与乙醇中毒鉴别毒物接触史：有明确的过量乙醇摄入史临床表现：乙醇中毒者呼出气中有浓厚的乙醇味，临床表现与患者的饮酒量、耐受性和血乙醇浓度有关临床主要表现为眼部充血，颜面潮红或苍白，兴奋多语，感情用事，或语无伦次，手足乱动，共济失调。甚者出现昏睡、昏迷，呼吸、循环衰竭实验室检查：血及呼出气中乙醇含量明显增高血液生化检查可出现低血糖、低钾血症、低镁血症和低钙血症等动脉血气分析可有轻度代谢性酸中毒表现八、降低双硫仑样反应发生率的对策医护人员应提高对本症的认识水平，增强责任心，耐心告诫患者，同时医护人员应提醒病人及其家属在诊疗过程中，须仔细询问患者的用药史及过敏史，询问饮酒习惯，同时严格掌握用药适应证，合理选用药物，防止滥用倾向，合理联用配伍，不能同时使用含乙醇的药物。护士在使用可引起双硫仑样反应的药物时，静滴开始速度不宜过快，并密切观察，有抢救意识，一旦发生过敏反应立即停药抢救，对使用可引起双硫仑样反应药物的患者，应告知患者在使用上述抗菌药期间及停药后14天内，均应避免饮酒或进食含乙醇制品（包括饮料、食物、药物），如白酒、黄酒、啤酒、酒芯巧克力、藿香正气水、氢化可的松注射液、用酒精进行皮肤消毒或擦洗降温，尤其老年人、心血管疾病患者更应注意。一旦出现双硫仑样反应，应及时停药和停用乙醇相关制品。建议在相应的药物手册及说明书上增加对饮酒与一些药物同时使用可引起戒酒硫样反应的说明酒厂在相关商品上表明可能引起双硫仑反应的现象在媒体、社区街道及医院开展宣传工作,将这种认识深入民心,使双硫仑样反应的发生减少到最低限度