合夫与临床常用药物配伍稳定性研究报告

合夫与临床常用药物配伍稳定性研究报告研究单位：福建医科大学资产经营有限公司福建医科大学药学院药理学系主要研究者姓名：林菁试验者姓名：翁绳美，林建忠，王希试验起止日期：2008.7.14~2009.1.10联系电话：[phone]委托单位：深圳市腾他药业有限公司1合夫与临床常用药物配伍稳定性研究报告本实验研究辅酶Q10氯化钠注射液（商品名：合夫）与临床常用药配伍的溶液稳定性和急性毒性变化，以判断药物配伍的合理性。1材料1.1药品合夫（辅酶Q10氯化钠注射液）：西南药业股份有限公司生产，规格250ml:5mg，批号08040002，避光保存。0.9%氯化钠注射液（供对照组药品配制）：福州海王福药制药有限公司生产（市售品），250ml／瓶，批号080519B21。受试配伍药名称及来源见附录。1.2动物普通级昆明种小鼠，雌雄各半，180~22g，福建省疾病预防控制中心实验动物中心提供。1.3仪器雷磁牌精密pH计，型号PHS-3B，上海精密科学仪器有限公司生产。2方法2.1药物配伍禁忌1.按受试配伍药说明书制定加药剂量，按最大剂量加至合夫溶液中。2.每药3复管，观察药物混合后即刻、10min、30min、1h、2h、4h、6h药液性状（颜色、澄清度等）变化情况。用pH计测定单药（和夫、受试药）及配伍后即刻、2h、4h的pH值。3.结果判断：颜色、澄清度变化以“－、±、＋、＋＋”表示。全为“－”或“±”1管以下、pH值无显著变化者判断为无配伍禁忌，进行毒性试验。2.2毒性试验参考配伍药急性毒性剂量，采用最大给药量法或半数致死量（LD50）法进行该药（以合夫配制）的毒性试验，实验动物为普通级昆明种小鼠（雌雄各半），给药途径为尾静脉注射。对于毒性发生快的药物（动物4小时内死亡，未死亡者状态趋好），实验观察3天，对于毒性可能较迟发的观察时间延长至7~14天。低毒性药物按最大给药剂量给药，一次给药未能达到5000mg/kg者，于1h内再次给药，使总剂量达到5000mg/kg或最大剂量，动物数不少于10只。无动物死亡者判定为最大耐受量大于5000mg/kg或相应最大剂量，死亡动物数低于3/10者（包括死亡动物数为3/10，重复实验死亡动物数不高于3/10者），判定为2LD50大于5000mg/kg或相应最大剂量。必要时设常规配制药实验组。在最大给药剂量范围内可引起动物死亡的配伍药进行分剂量组毒性试验，采用Bliss法计算LD50。必要时设常规配制药实验组。3结果与判断3.1合夫与受试药未见试管内配伍禁忌，且毒性试验结果显示以合夫配制安全性高或毒性未增高的药物品种列于表1。1．毒性低，配伍使用安全性高的药物包括：序号1~8的药品最大耐受剂量大于5000mg/kg，序号9~20的药品LD50大于5000mg/kg，序号21~44的药品最大耐受剂量（最大给药量两次给药无动物死亡）为小鼠等效治疗剂量5倍以上，序号45~57的药品LD50为小鼠等效治疗剂量10倍以上。2．序号58~84的药品LD50在小鼠等效治疗剂量10倍以内，与另设的生理盐水配制实验组（NS组）或与资料比较，二组LD50无显著差异，视为该药与合夫配伍未增加其对小鼠的毒性。表1合夫配制的制剂安全性高或毒性未增高的药物品种序号试验编号药物通用名称等效治疗量(mg/kg)1LD50(mg/kg)倍数2Q10组NS组18注射用头孢米诺钠351＞5000＞14223注射用美洛西林钠878＞5000＞5.7324注射用哌拉西林钠703＞5000＞7.1473注射用阿莫西林钠克拉维酸钾210＞5000＞24576注射用头孢西丁351＞5000＞14688吡拉西坦注射液1405＞50009.2g/kg*＞3.567103注射用头孢地秦钠351＞5000＞148104注射用美洛西林舒巴坦钠659＞5000＞7.692注射用氨苄西林钠1230＞5000＞4.07104注射用阿莫西林舒巴坦钠790＞5000＞6.33119注射用头孢尼西钠351＞5000＞141210注射用头孢哌酮钠527＞5000＞9.51311注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠703＞5000＞7.11413注射用头孢他啶527＞5000＞9.531515注射用头孢唑肟钠703＞5000＞7.11628注射用头孢拉定351＞5000＞141762注射用阿洛西林钠1400＞5000＞3.571872注射用头孢替唑钠351＞5000＞141977注射用头孢孟多酯钠702＞5000＞7.12078注射用哌拉西林他唑巴坦钠879＞5000＞5.72130注射用奥扎格雷钠14＞1000♂1940,♀1580*＞712234银杏达莫注射液6.15＞35138.2*＞5.72336醒脑静注射液3.51ml＞25ml＞7.12439环磷腺苷葡胺注射液31.6＞3751996*＞122540黄芪注射液7.0g＞50g/kg＞250g/kg*＞7.12645曲克芦丁注射液63＞750950*＞122746小牛血去蛋白提取物注射液210＞1000耐受量4000*＞52847细胞色素C注射液5.27＞187.5＞352952盐酸溴己新注射液1.4＞50＞353054骨肽注射液17.5＞125＞7.1155注射用辅酶A35＞2500＞713257鹿瓜多肽注射液21＞250＞123360依达拉奉注射液5.27＞50＞9.53467注射用还原型谷胱甘肽210＞3000＞143568神经节苷酯17.5＞250＞143681银杏叶提取物注射液15.4＞87.5＞5.73782灯盏细辛注射液4.39ml＞25ml＞5.73884乙酰谷酰胺注射液105＞12502.47g/kg*＞123986盐酸川嗪注射液14.1＞500＞354087脉络宁注射液3.51＞25ml803.48g/kg*＞7.14196环磷腺苷注射液7.02＞150＞214298疏血通注射液1.05ml＞25ml＞24443107注射用甘露聚糖肽3.5＞125＞3644109注射用硫普罗宁35＞1250＞354544注射用前列地尔70μg＞2000μg/kg＞234648法莫替丁注射液3.51＞150434~442*＞434756三磷酸腺苷二钠注射液3.51＞250189.0±0.52*＞714875注射用头孢美唑钠175＞2500,≥50008690*14~284983肌苷注射液105＞1250＞1250106丹参酮ⅡA磺酸钠注射液14＞125＞95163注射用氨曲南1753024±2703026±246175222利巴韦林注射液87.8＞1250＞145337肝素钠注射液1757U＞25000U＞145449注射用泮托拉唑14＞300＞215551盐酸氨溴索注射液5.27＞150＞285685盐酸消旋山莨宕碱注射液7.0384.66±7.071257100盐酸托烷司琼注射液0.88＞12.5＞145820硫酸小诺霉素注射液10.579.03±5.4878.9*7.55933酚磺乙胺注射液132961.3±223.6800~1350*7.3603硫酸阿米卡星注射液263258.9±20.6257.7±27.8615注射用阿奇霉素88316.3±20.8316.1±27.13.6627注射用盐酸头孢吡肟3512388±2792032±1916316盐酸左氧氟沙星注射液52.7258.1±28.1279.5±22.54.96417硫酸奈替米星注射液45.731.12±3.1929.52±2.736518硫酸庆大霉素注射液1449.2±8.4641.9±8.723.56619硫酸西索米星注射液13.241.9±8.740.8±9.83.26721注射用加替沙星70178.8±23.5191.8±18.22.66825盐酸克林霉素注射液210245.5±16.3225.7±20.76926注射用磷霉素钠14051257±1341140±1007035血塞通注射液70380.5±28.3395.6±20.15.457143注射用七叶皂苷3.5128.9±2.227.4±1.78.27250西米替丁注射液35.1194.7±19.4191.7±16.55.57361注射用头孢硫脒3511280±1531258±1143.67474注射用盐酸头孢替安7022580±1022548±1123.77579注射用克林霉素磷酸酯105695±36720.7±33.96.67680注射用盐酸去甲万古霉素140677.7±77.7535.5±103.84.87790硫酸卡那霉素注射液132165.6±19.9170.5±26.57891盐酸林可霉素注射液105207±31.1184.5±12.027992盐酸胺碘酮注射液61.5241.3±23.6233.4±17.23.98093盐酸艾司洛尔注射液33107.1±10.5109.1±10.03.28194重酒石酸去甲肾上腺素注射液1.41.58±0.421.43±0.318299盐酸昂丹司琼注射液1.45.12±0.894.43±0.843.783102依托泊苷注射液11068.4±13.864.1±9.384105硫酸依替米星注射液2637.4±1.838.4±3.5注1：等效治疗量指将临床最大治疗用量按体表面积换算法换算为小鼠等效剂量注2：倍数指实验测得小鼠最大耐受剂量或LD50与小鼠等效治疗剂量的比值*：资料所示小鼠静脉给药的最大耐受剂量或LD503.2目前已知不建议配伍使用的药品列于表2。序号1~4的药品，合夫配制组毒性剂量低于生理盐水配制组（NS组），表明配伍后毒性可能增高。序号5~7的药品试验剂量与小鼠等效治疗剂量接近，未能提供安全性证据。表2不建议与合夫配伍使用的药物品种序号试验编号药品通用名称等效治疗量(mg/kg)LD50(mg/kg)备注Q10组NS组16注射用阿昔洛韦123500~750＞1000LD50较NS组低214注射用头孢唑林钠5274000~5000＞5000LD50较NS组低332盐酸丁咯地尔注射液3546.6±5.352.9±5.82LD50较NS组低11.9%495盐酸维拉帕米注射液1.754.95±0.846.43±2.10LD50较NS组低23.0%527双黄连注射液12.3ml＞25ml/kg＞2（最大给药量法，与等效治疗量比值）631刺五加注射液87.8＞150＞1.7（最大给药量法，与等效治疗量比值）797苦参素注射液10571.3±18.2LD50低于等效治疗量6附录：受试配伍药资料及毒性判断结果受试配伍药名生产厂家/规格/批号3.1.1最大耐受剂量大于5000mg/kg注射用头孢米诺钠海南中化联合制药工业有限公司/0.5g/20080402注射用美洛西林钠江西东风药业股份有限公司/1.0g/080366-2注射用哌拉西林钠齐鲁制药有限公司/0.5g/8010031BH注射用阿莫西林钠克拉维酸钾珠海联邦药业股份有限公司中山分公司/0.6g/71208502注射用头孢西丁深圳致君制药有限公司/1.0g/D20080615吡拉西坦注射液浙江瑞星药业股份有限公司/20ml:4g/2008033020070516注射用头孢地秦钠丽珠集团丽珠制药厂/1.5g/0706041注射用美洛西林舒巴坦钠海南通用三洋药业有限公司/1.25g/0803083.1.2LD50大于5000mg/kg注射用氨苄西林钠山东鲁抗医药股份有限公司/0.5g/L080103注射用阿莫西林舒巴坦钠苏州二叶制药有限公司/0.75g(2:1)/071009注射用头孢尼西钠海南中化联合制药工业有限公司/1.0g/20080401注射用头孢哌酮钠齐鲁制药有限公司/1.0g/7120320AJ注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠北京太洋药业有限公司/0.5g(1:1)/071201注射用头孢他啶山西威奇达药业有限公司/1.0g/20080317注射用头孢唑肟钠重庆市庆余堂制药有限公司/0.5g/080201注射用头孢拉定悦康药业集团有限公司/0.5g/0803132注射用阿