关于骨转的治疗

关于骨转的治疗(老马帖)肺癌康复圈|2015-07-1518:31不同病理类型肺癌骨转移发生率鳞癌48％－70％腺癌66％－70％小细胞肺癌40％肺癌骨转移常见症状：剧烈骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、活动严重受限、高钙血症。一、肺癌骨转移的诊断手段二、双膦酸盐的使用方法及注意事项第一代（不含氮）：氯屈膦酸盐为代表第二代（含氮）：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一代药物第三代（杂环结构含氮）：唑来膦酸和依班膦酸，在作用强度和疗效方面比第二代又有了进一步提高氯屈膦酸1600mg/日，口服；或氯膦酸盐注射液300mg/日，静脉注射，＞2小时，连续5天，之后改为口服制剂；帕米膦酸90mg，静脉注射2小时，每3–4周重复；唑来膦酸4mg，静脉注射15分钟，每3–4周重复；伊班膦酸6mg，静脉注射，每3–4周重复。（1）在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平。（2）临床研究表明，第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治疗恶性肿瘤骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗SREs。（3）双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用。（4）长期使用双膦酸盐应注意每天补充500mg钙和适量的维生素D（5）对于肾功能不全(肌酐清除率30ml/min)的患者中除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注时间（6）鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科处理。（7）双膦酸盐的常见不良反应为流感样症状，如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛、胃肠道反应等，一般持续时间较短。三、双膦酸盐治疗失败后，怎样调整药物？此方面尚缺乏循证医学证据。专家共识认为，如果患者在双膦酸盐类治疗期间发生SRE，则可考虑换用另一种双膦酸盐。一项Ⅱ期临床试验显示，31例乳腺癌骨转移患者在第一、二代双膦酸盐（氯屈膦酸、帕米膦酸）治疗期间发生SRE或骨转移病变进展后换用唑来膦酸治疗，在第8周时患者疼痛显著减轻，尿Ⅰ型胶原N端肽（NTX）也出现下降趋势。但在肺癌中缺乏类似研究。双膦酸盐或帕米膦酸治疗过程中，患者出现骨转移病灶持续进展和疼痛时，可考虑改用唑来膦酸或伊班膦酸，有助于控制疼痛。如在使用唑来膦酸或伊班膦酸治疗期间出现骨转移病灶持续进展和疼痛，二者是否需要互换，互换后能否获益，目前尚无循证医学证据。四、双膦酸盐药物治疗能否预防肺癌骨转移？大量的体内、体外试验显示，双膦酸盐具有潜在的抗肿瘤活性，例如：通过抑制肿瘤细胞与矿化骨粘连，抑制肿瘤细胞侵袭、增生，诱导肿瘤细胞凋亡而直接产生抗肿瘤作用；或通过抑制血管形成、通过免疫调节作用而起到抑制骨转移形成、减少骨肿瘤负荷之作用。目前，双膦酸盐类对乳腺癌骨转移的预防作用已初露端倪，但在肺癌骨转移中的预防作用则尚未尘埃落定。然而一项小样本研究似乎显示出双膦酸盐抗肿瘤的曙光。该随机、多中心、回顾性研究纳入40例未出现骨转移的患者，随机分组，接受或不接受唑来膦酸治疗。在研究进行的前12个月，唑来膦酸组的无骨转移患者比例为60%，对照组为10%（P＜0.05）。研究进行至18个月时，唑来膦酸组无骨转移率为20%，对照组为5%（P＜0.0002）。对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐预防骨转移。五、停药指征（1）用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应。（2）治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命。（3）临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药。（4）但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征。1.成骨性转移(osteoblasticmetastasis)以大量病理性成骨为特点，这些新生骨不具备正常骨的功能，反而破坏了骨的正常结构，因此也会造成病理性骨折等并发症。病理性成骨的形成是肿瘤细胞与成骨细胞相互作用的结果。肿瘤细胞在骨局部破坏骨组织的同时，可开释出骨组织中贮存的生长因子如TGFb,IGF等，加上肿瘤细胞自身分泌的BMP,PSA，ET-1等，可刺激成骨细胞的增殖。ET-1在前列腺癌骨转移形成中具有重要作用，它具有刺激前列腺癌细胞及成骨细胞增殖活化的双重作用。ET-1在直接刺激前列腺癌细胞生长的同时，也进步其对IGF,PDGF等生长因子的反应。一方面，骨转移病人血清中ET-1含量显著增高；另一方面，通过抑制ET-1的受体活性可达到抑制骨转移的目的。2.溶骨性转移（osteolyticmetastasis）以骨组织的破坏吸收为主，造成骨基质溶解及骨盐的大量丢失；同时，骨的力学强度大大下降，导致病理性骨折的发生。骨组织的破坏吸收是由破骨细胞，而不是肿瘤细胞直接作用的结果。以乳腺癌为例，肿瘤细胞产生的因子直接或间接地作用于破骨细胞，使其聚集于肿瘤细胞四周，并被激活。病理组织学发现，在骨转移灶肿瘤细胞四周，相当数目的破骨细胞沿骨内膜排列。破骨细胞对骨的破坏吸收开释出原本结合于骨基质的大量生长因子，刺激肿瘤细胞进一步生长。这样肿瘤细胞－破骨细胞间的相互作用形成恶性循环，导致溶骨过程不断推进。目前已经发现，甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）是一种重要的破骨细胞激活因子，可由肿瘤细胞产生，骨破坏吸收开释出的TGFb具有促进PTHrP产生的作用。PTHrP结合于骨髓基质细胞表面的相应受体PTHR1，诱导基质细胞产生并表达RANKL(receptoractivatorofNFkBligand).而RANKL结合于破骨细胞表面的受体RANK，激活破骨细胞分泌蛋白水解酶破坏骨基质，造成骨溶解吸收。骨溶解→开释生长因子→刺激肿瘤细胞增殖→分泌PTHrP等破骨细胞激活因子→通过RANKL/RANK激活破骨细胞→骨溶解，形成的恶性循环导致溶骨性转移的不断演进。3.混合性转移兼有溶骨性转移及成骨性转移的特点。通常说来，由于骨代谢的特点，成骨及溶骨过程二者相互关联，成骨细胞与破骨细胞在功能上相互依存。因此，肿瘤的骨转移通常都是二者共存，只不过某一过程占据主导地位而已。破骨细胞的激活是所有骨转移发生的重要先决条件。以前列腺癌为例，尽管临床表现以成骨性转移为主，但在转移发生的早期阶段，肿瘤细胞对骨组织的破坏是重要的起始步骤，骨组织中贮存的生长因子如TGFb,IGF等的开释启动了前列腺癌骨转移的过程。随着成骨细胞的激活，病理性成骨逐渐显著，最后形成前列腺癌特有的成骨性转移。骨源性碱性磷酸酶与血清钙的关系血清钙的正常参考值为1.6～2.3mmol/L，骨碱性磷酸酶（BALP）的正常参考值为42～128u/L。当人体缺钙时，血钙下降，并会累及骨这个钙储备库，通过甲状旁腺激素（PTH）的上升，促进肾脏合成大量1，25（OH）2VD3生成，后者可使静止的成骨细胞转化成活跃的成骨细胞，合成大量的BALP释放入血；另一方面，由于钙摄入的不足，生成的类骨组织不能转化为骨细胞，成骨细胞反馈性增生活跃，其合成的BALP入血造成血中BALP活性持续升高。注：测定的血清钙为血清总钙,血清钙以离子钙和结合钙两种形式存在血清中,只有钙离子才具有生理意义,所以血清钙正常,并非离子钙也正常