冠状动脉造影正常的冠心病患者的诊断

冠状动脉造影正常的冠心病患者的诊断临床上有心绞痛样胸痛发作、但冠状动脉造影正常患者的诊断历来是心血管医师所面临的一个困难问题，根据中华医学会心血管病委员会的稳定性心绞痛的诊治指南，此类患者应重点考虑微血管性心绞痛、冠状动脉痉挛或者心外原因的胸痛。1微血管性心绞痛微血管性心绞痛是指临床具有典型劳力性心绞痛症状伴有客观心肌缺血证据，但冠状动脉造影无明显狭窄的一组临床征候群。1973年由Kemp最早报道，鉴于其发生机制不明确，所以多称之为心脏X综合征。但随着对其发生机制的认识深入，1986年Cannon建议将此综合征称为微血管性心绞痛。微血管性心绞痛的发生机制：已有众多研究表明，微血管功能紊乱是该患者群发生心绞痛的主要病理基础。其主要表现为小冠状动脉的扩张储备减低或冠状动脉处于收缩状态而导致心肌缺血，由于小冠状动脉是调节心肌血流灌注的主要部位，其功能状态直接影响着心肌的血流灌注水平。关于其发生机制的认识，目前主要集中在以下几个方面：①微血管内皮功能紊乱导致痉挛：此类患者存在显著的内皮细胞功能紊乱已经得到众多研究的一致肯定，主要表现为一氧化氮的合成及储备能力均降低，而内皮素水平显著增高。上述内皮功能紊乱既可从检测外周静脉血和冠状静脉血液中内皮相关的血管活性因子中发现，亦可从各种内皮依赖的血管舒缩功能检测中得到证实；②微血管动脉硬化：由于小冠状动脉血管直径已经超出血管造影的分辨力，目前尚无有效研究技术手段来证实微血管病变是否发生于冠状动脉硬化基础之上或是由微血管狭窄所致。支持与动脉粥样硬化相关的依据：一是微血管性心绞痛患者多合并有大冠状动脉的粥样硬化（但尚未形成显著狭窄），且未来该区域血管接受介入治疗的几率很高；二是多合并有动脉粥样硬化的危险因素，同时积极控制动脉粥样硬化的危险因素可使症状和心肌缺血得到改善。③炎症：微血管性心绞痛患者常常有多种炎症因子水平的增高，尤其是在疾病活动期更高，提示炎症参与了微血管性心绞痛的发生。④神经功能紊乱：包括植物神经功能紊乱和躯体神经异常反射性疼痛机制。微血管性心绞痛的临床表现：微血管性心绞痛的临床症状主要表现为发作性胸骨后疼痛，多为典型劳力型心绞痛，休息或含硝酸甘油后数分钟可缓解。但有些患者胸痛持续时间可长达0.5～2h之久，含硝酸甘油效果不佳，相当一部分患者诱发胸痛的体力负荷的阈值不恒定，休息时也可发作，并可于后半夜或凌晨痛醒。也有一部分患者胸痛不典型，表现为持续时间较长的心前区闷痛。但多是心绞痛严重，而左心功能不全轻微。微血管性心绞痛的诊断标准，患者必须同时具备以下四条标准：①临床上具有典型劳力性心绞痛症状；②心绞痛发作时心电图或心脏负荷试验呈缺血性改变；③冠状动脉痉挛激发试验阴性即排除冠状动脉痉挛；④冠状动脉造影显示心外膜血管无明显狭窄。微血管性心绞痛的治疗策略：基于对发病机制的认识，目前针对微血管性心绞痛的治疗策略多采用综合治疗措施，通过改善或逆转内皮细胞功能、直接扩张微血管等来改善症状。主要治疗策略包括以下几个方面：①缓解症状性治疗：主要是传统的硝酸酯类、钙拮抗剂和b-受体阻滞剂以及尼可地尔等；②改善内皮细胞功能的药物如他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂等近年来取得良好疗效的重要治疗手段；③鉴于微血管性心绞痛可能是发生于冠状动脉粥样硬化基础之上，抗血小板治疗亦是防止发生严重事件的重要措施之一；④体外反搏：可以通过增加微血管的血流灌注和改善内皮细胞功能而缓解心绞痛症状；⑤脊髓刺激疗法：是利用微电极方式刺激脊髓以缓解顽固性心绞痛的一种治疗手段，但其疗效并不肯定。预后：微血管性心绞痛的预后尚有争议，关键取决于是否累及左心室功能，国外有3～9年的X综合征随访报告此综合征预后好，没有发生左心室衰竭及扩张型心肌病，也无其他冠脉严重病变;Papanecolaou随访1491例长达10年，生存率达98％，与同龄正常人相似。但是不同的学者观察也有不同的结果，如有人发现伴有左束支阻滞者，可能发展为扩张型心肌病，有些患者有左心室功能进行性下降的趋势。2冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛的发生机制：冠状动脉痉挛的确切机制并未阐明，可能与以下的病理生理机制有关：⑴血管内皮细胞结构和功能紊乱；⑵血管平滑肌细胞的收缩应激性增高；⑶自主神经功能失调；⑷炎症。冠状动脉痉挛的临床表现：具有波动性，在相似的环境下并不是恒定地均会发作，可能与局部的炎症状态不同有关。近年来已有多项研究报道证实了冠状动脉痉挛发作期间血清高敏C反应蛋白水平增高，强烈提示炎症因素可能参与冠状动脉痉挛的发生。冠状动脉痉挛的主要临床表现为变异型心绞痛，即静息状态下心绞痛发作伴心电图短暂性ST段抬高。近年来我们的研究发现，表现为典型的变异型心绞痛病人并不多见，即使在安静状态下发作的典型心绞痛病人，动态心电图上亦多未能记录到ST段抬高；然而，静息状态下发作胸闷或胸痛的病人，冠状动脉痉挛激发试验多能诱发类似平时的症状发作，冠状动脉造影可见明显的冠状动脉痉挛，说明冠状动脉痉挛是静息时发作的心绞痛的原因。标准导联心电图无ST段抬高，说明冠状动脉痉挛的临床表现多为非典型的变异型心绞痛。冠状动脉痉挛是否伴ST抬高可能主要取决于冠状动脉痉挛程度，非完全闭塞型痉挛往往表现为ST段压低或T波改变，只有严重痉挛使血管接近完全闭塞时才表现为ST段抬高。此外，长期反复痉挛所建立的侧枝循环、闭塞性痉挛时间过短等亦可能是ST段不抬高的原因。据此，我们将冠状动脉痉挛分为典型和非典型两种类型，其主要临床表现分述如下。典型冠状动脉痉挛：年龄相对较年轻，主要表现为静息状态下发作性胸痛或胸闷，胸痛程度多较剧烈，呈典型心绞痛样发作伴濒死感及出汗，若能记录到发作时心电图，则为相应导联出现ST段抬高，随着胸痛症状的缓解，ST段亦恢复至等电位线。若痉挛不能及时解除，可进展为急性心肌梗死。多数病人平时运动耐受能力良好，心电图运动试验的结果取决于冠状动脉狭窄的程度，但多数为运动试验阴性或运动过后恢复期出现缺血性心电图表现（合并冠状动脉肌桥者运动心电图可出现缺血性改变），未发生心肌梗死的病人核素灌注心肌显像负荷试验则表现为反向再分布，冠状动脉造影多数无严重冠状动脉狭窄，多为节段性轻度狭窄或内膜不光滑，常合并肌桥，乙酰胆碱或麦角碱激发试验可以诱发出局限性或节段性甚至多节段性冠状动脉痉挛。非典型冠状动脉痉挛：常见于生活或工作压力较大的中年人群，主要表现亦为静息性胸痛或胸闷，常于后半夜或过度疲劳之后的安静状态下发作，但程度较轻，呈胸部闷胀不适、呼吸不畅、压迫感等，无明显濒死感及出汗，夜间常因胸闷而憋醒，坐起、行走、呼吸新鲜空气等可使症状缓解，含服硝酸甘油亦可使之缓解。发作时心电图记录可见T波改变、ST段压低或无任何缺血性改变（病人常因发作时心电图无明显心肌缺血改变而被忽视），运动心电图多为阴性，核素灌注心肌显像负荷试验表现为反向再分布，冠状动脉造影多表现为弥漫性动脉硬化。血管细小、僵硬迂曲及远端血流缓慢，乙酰胆碱或麦角碱激发试验多可诱发出弥漫性或多支冠状动脉痉挛。典型与非典型冠状动脉痉挛呈现不同临床特征的根本原因在于痉挛血管闭塞是否完全。典型冠状动脉痉挛血管完全闭塞，远端血流完全中断，从而出现严重心绞痛发作伴急性损伤性ST段抬高；非典型冠状动脉痉挛为非闭塞型，或远端因反复发作已经形成侧枝循环。或痉挛持续时间过短等使远段血管虽有缺血但未达到损伤程度，因此，临床仅仅出现程度并不很严重的胸闷，并不出现ST段抬高。极少数冠状动脉痉挛可能诱发急性心肌梗死、晕厥甚至猝死，可能与冠状动脉的持续性痉挛或优势血管的近段痉挛有关，此类病人的临床表现凶险，预后可能较差。诊断胸痛发作时记录心电图是诊断冠状动脉痉挛的主要方法，但真正能记录到发作时心电图的患者极少，因此，长期以来更多地依赖激发试验。而新近推荐的非创伤性诊断方法则更具有实用性，分别介绍如下：乙酰胆碱试验诊断冠状动脉痉挛的标准：①符合上述静息性胸痛或胸闷的临床特点；②冠状动脉造影无缺血意义的显著狭窄；③冠状动脉内注射乙酰胆碱后冠状动脉狭窄程度达到90％以上，同时出现类似平时胸痛或胸闷发作，伴或不伴有心电图缺血性改变，在冠状动脉痉挛解除后胸痛或胸闷随之缓解。上述三个条件缺一不可，与日本等的诊断标准的不同之处在于不是以单纯的影像学狭窄作为诊断标准，更强调所模拟的临床症状与平时症状的相似程度以及症状与影像学上所见到的痉挛的相关程度。非创伤性诊断诊断冠状动脉痉挛标准：①有上述静息性胸痛或胸闷的临床特点；②心电图试验阴性或运动后恢复期出现缺血性改变，包括ST段抬高或压低达到缺血性诊断标准；③核素灌注心肌显像负荷试验呈现反向再分布，即负荷状态下心肌血流灌注良好但静息状态下出现灌注缺损。同时出现上述三个条件者可临床诊断为冠状动脉痉挛。在以静息性胸痛为主要特点的患者中，若以乙酰胆碱激发试验为对照，上述非创伤性诊断标准的敏感性和特异性分别为94％和92％。治疗过去多强调治疗冠状动脉痉挛应采用钙拮抗剂对抗血管痉挛，国内外的研究均表明，单纯的钙拮抗剂对缓解冠状动脉痉挛导致的胸痛发作确实有肯定的疗效，但部分病人仍可能进展为严重心绞痛或心肌梗死。我们近年的观察发现，冠状动脉痉挛病人多存在血脂代谢紊乱和吸烟等危险因素，冠状动脉造影显示有不同程度的动脉粥样硬化。因此，我们认为，防治冠状动脉痉挛应从病理机制和相关危险因素入手，经冠状动脉造影和乙酰胆碱激发试验确诊和符合非创伤性诊断标准冠状动脉痉挛病人，应制订以控制吸烟、调整血脂、联用抗血小板药和钙拮抗剂为主的综合防治方案。100余例病人最长达5年以上的治疗和随访表明，不论是典型还是非典型冠状动脉痉挛，临床症状控制满意，仅1例在可疑停药后发生猝死，其余病人均无严重心脏事件发生。戒烟对冠状动脉痉挛患者具有重要的意义，应尽可能建议和协助患者戒烟，包括避免被动吸烟。血脂的控制应按美国ATPIII补充方案或中国成人血脂防治指南，根据病人的危险分层确定血脂控制的目标。抗血小板治疗按治疗动脉粥样硬化病人的要求，长期坚持采用阿司匹林，不能耐受阿司匹林者可以用氯吡格雷替代；钙拮抗药的选择应根据病人心率、心功能等情况选择非二氢吡啶类或二氢吡啶类，原则上首选地尔硫卓；心率偏慢、合并传导阻滞者可选择二氢吡啶类，新型钙拮抗剂贝尼地平因副作用少、耐受性好而在非随机对照研究中表现似乎优于传统的地尔硫卓和氨氯地平，但尚待多中心临床研究证实。由于多数病人心绞痛在夜间发作，可建议病人在睡前服用长效钙拮抗药。不能耐受钙拮抗药者可选择长效硝酸酯类，除非合并肌桥及劳力性心绞痛，原则上不宜使用β受体阻断药。绝大多数病人在上述联合药物治疗下临床症状控制满意，不需要介入治疗；而且冠状动脉造影和血管内超声可见节段性狭窄或弥漫内膜增生为主，不宜施行介入治疗。只有在严格药物治疗下仍有严重的心绞痛发作，或反复发作同一部位心肌梗死、且经过冠状动脉造影或激发试验证实为局限性痉挛的病人，尤其是左、右冠状动脉近段的严重痉挛病人，可以考虑介入治疗，在痉挛部位植入支架。有反复痉挛所诱发的室性心动过速、心室颤动者，可考虑植入自动除颤起搏器，以预防猝死。若能严格坚持上述控烟、调脂、抗血小板、钙拮抗剂以及预防自主神经功能紊乱的相关因素等综合治疗措施，绝大多数冠状动脉痉挛病人的预后良好。