低氧诱导因子2α调控骨关节炎机制研究与转化应用

中国组织工程研究第20卷第24期2016–06–10出版ChineseJournalofTissueEngineeringResearchJune10,2016Vol.20,No.24P.O.Box10002,Shenyang110180·综述·杨超，男，1990年生，安徽省滁州市人，南京大学医学院在读硕士，主要从事关节软骨修复的研究。并列第一作者：张雷,男，1987年生，安徽省芜湖市人，汉族，博士，主治医师，主要从事关节外科研究。通讯作者：赵建宁，主任医师，博士生导师，解放军南京军区南京总医院骨科，江苏省南京市210002中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2016)24-03634-08稿件接受：2016-03-25HIF-2a↑COL10A1，VEGF，NOS2，PTGS2，ADAMTS4等↑IL-6↑MMPs↑NAMPT↑Fas↑软骨破坏或软骨细胞凋亡加速骨关节炎的发展软骨内成骨↑低氧诱导因子2α调控骨关节炎：机制研究与转化应用杨超1，张雷2，周利武2，赵建宁2(1南京大学医学院临床学院(解放军南京军区南京总医院)骨科，江苏省南京市210000；2解放军南京军区南京总医院骨科，江苏省南京市210002)引用本文：杨超，张雷，周利武，赵建宁.低氧诱导因子2α调控骨关节炎：机制研究与转化应用[J].中国组织工程研究，2016，20(24):3634-3641.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.24.021ORCID:0000-0002-6790-4691(杨超)文章快速阅读：文题释义：低氧诱导因子：低氧诱导因子1是低氧诱导结合蛋白，是一种碱基-螺旋-环袢-螺旋PAS(过碘酸-希夫(PAS)显色法可以使卵清蛋白显红色)异二聚蛋白质，有α、β两个亚基构成。低氧诱导因子1源于1890年Viault高山滑雪后红细胞数量增多，1994年Semenza等发现缺氧刺激肾脏分泌红细胞生成素基因表达时一种DNA结合蛋白，广泛存在于慢性缺氧细胞中，结合点位于促红细胞生成素的3’端增强子第一部分，由50个左右核苷酸组成。故取名低氧诱导因子。低氧诱导因子2α：由Epas1基因编码的转录因子，通过直接调控各种分解代谢基因的表达来加强骨关节炎的软骨破坏，被认为是骨关节炎软骨退变和软骨内成骨的关键调控因子之一。摘要背景：低氧诱导因子2α与骨关节炎软骨退变的发生发展密切相关，被认为是关节软骨退变及软骨内成骨的关节调控因子之一。目的：综述低氧诱导因子2α在骨关节炎软骨退变中的调控机制及应用进展。方法：应用计算机检索PubMed数据库和CNKI数据库，中文关键词为“低氧诱导因子2α、骨关节炎、软骨组织”，英文检索词为“hypoxiainduciblefactor-2α；osteoarthritis；cartilage”，检索文献时间范围为1990年1月至2015年10月。结果与结论：①低氧诱导因子2α是由Epas1基因编码的转录因子，通过直接调控各种分解代谢基因的表达来加强骨关节炎的软骨破坏，被认为是骨关节炎软骨退变和软骨内成骨的关键调控因子之一；②研究表明，低氧诱导因子2α是通过介导Wnt/β-Catenin、核因子κB以及白细胞介素6等的表达以作用于软骨细胞。关键词：组织构建；骨组织工程；低氧诱导因子2α；骨关节炎；NF-κB；Wnt/β-Catenin主题词：缺氧诱导因子1；骨关节炎；NF-κB；组织工程基金资助江苏省临床医学科技专项资助(BL2012002)骨关节炎软骨退变过程中低氧诱导因子2α的调控机制杨超，等.低氧诱导因子2α调控骨关节炎：机制研究与转化应用ISSN2095-4344CN21-1581/RCODEN:ZLKHAH3635’sdegree,DepartmentofOrthopedics,ClinicalInstituteofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210000,JiangsuProvince，ChinaZhangLei,M.D.,Attendingphysician,DepartmentofOrthopedics,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing210002,JiangsuProvince,ChinaYangChaoandZhangLeicontributedequallytothiswork.Correspondingauthor:ZhaoJian-ning,Chiefphysician,Doctoralsupervisor,DepartmentofOrthopedics,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing210002,JiangsuProvince,ChinaRegulationofosteoarthritishypoxia-induciblefactor-2alpharegulatorymechanismandapplicationprospectYangChao1,ZhangLei2,ZhouLi-wu2,ZhaoJian-ning2(1DepartmentofOrthopedics,ClinicalInstituteofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210000,JiangsuProvince,China;2DepartmentofOrthopedics,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing210002,JiangsuProvince,China)AbstractBACKGROUND:Hypoxiainduciblefactor-2α(HIF-2α)isoneofthekeyregulatorsinarticularcartilagedegenerationandendochondralosteogenesis.OBJECTIVE:ToreviewtheregulatorymechanismandapplicationdevelopmentofHIF-2αinarticularcartilagedegeneration.METHODS:Acomputer-basedretrievalofPubMedandCNKIdatabaseswasperformedforrelevantliteraturespublishedfromJanuary1990toOctober2015,usingthekeywordsof“hypoxiainduciblefactor-2α;osteoarthritis;cartilage”inChineseandEnglish,respectively.RESULTSANDCONCLUSION:HIF-2αisatranscriptionfactorencodedbytheEpas1gene,whichisoneofthekeyregulatorsinarticularcartilagedegenerationandendochondralosteogenesisbydirectlyregulatingtheexpressionsofvariouscatabolicgenestostrengthencartilagedestructioninosteoarthritis.IthasbeenreportedthatHIF-2αactsonthechondrocytesbyregulatingtheexpressionsofWnt/β-Catenin,nuclearfactor-κB,andinterleukin-6.Subjectheadings:Hypoxia-InducibleFactor1;Osteoarthritis;NF-kappaB;TissueEngineeringFunding:theMedicalScientificResearchFoundationofJiangsuProvince,No.BL2012002Citethisarticle:YangC,ZhangL,ZhouLW,ZhaoJN.Regulationofosteoarthritishypoxia-induciblefactor-2alpharegulatorymechanismandapplicationprospect.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiu.2016;20(24):3634-3641.0引言Introduction骨关节炎是一种以关节软骨退变为特点的慢性退行性疾病。软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型，其与软骨自身的内稳态以及骨关节炎的发病机制密切相关[1-2]。一般认为骨关节炎的发生发展与炎症、创伤、免疫以及代谢等因素有关，进而导致了关节软骨的退变以及软骨基质合成与降解的失衡。骨关节炎最主要的特征是关节软骨的退变，同时还伴随有其他关节组织的改变，如骨、半月板、韧带、肌肉等，但是其确切的发病机制尚不明确。近年来研究表明，低氧诱导因子2α(hypoxiainduciblefactor-2α，HIF-2α)与骨关节炎的发生发展密切相关，文章就低氧诱导因子2α，在骨关节炎中的调控机制，包括涉及的信号通路以及细胞因子等作一简要综述。1资料和方法Dataandmethods1.1资料来源由第一作者应用计算机检索获取文献资料，检索PubMed数据库和CNKI数据库,中文关键词为“低氧诱导因子2α、骨关节炎、软骨组织”，英文检索词为“hypoxiainduciblefactor-2α；osteoarthritis;cartilage”，检索文献时间范围为1990年1月至2015年10月。1.2纳入与排除标准纳入标准：低氧诱导因子2α在骨关节炎或软骨细胞中作用机制的相关文献；低氧诱导因子2α在骨关节炎或软骨细胞中研究进展的相关文献；低氧诱导因子2α在骨关节炎或软骨细胞中信号通路或基因调控的相关文献。排除标准：重复的文献以及内容陈旧的相关文献。1.3数据提取共检索到文献259篇，其中英文文献225篇，中文文献34篇，排除与本篇综述内容相关性差、内容重复、陈旧的文献222篇，共纳入37篇文献进行综述。文献检索流程见图1。2结果Results2.1低氧诱导因子的结构低氧诱导因子属于转录因子家族，低氧诱导因子家族有α-和β-两个亚基组成。α亚基对氧敏感，主要分为低氧诱导因子1α、低氧诱导因子2α和低氧诱导因子3α，其中低氧诱导因子1α和低氧诱导因子2α是细胞对氧敏感的关键效应器；β亚基又称为芳烃受体核转位因子(ARNT)，在细胞内稳定表达[3-4]。在常温下，α亚基残端的脯氨酸(P402和P564)和天冬酰胺(N803)相应地被低氧诱导因子脯氨酸羟化酶和HIF抑制因子所羟基化，脯氨酸羟基化杨超，等.低氧诱导因子2α调控骨关节炎：机制研究与转化应用P.O.Box10002,Shenyang110180蛋白介导的泛素化，并促使α亚基在蛋白酶体中降解。然而，在低氧条件下，低氧诱导因子α脯氨酸羟基化受阻，pVHL所介导的泛素化-蛋白酶体受到抑制，导致α-亚基聚集并转入到细胞核内，与β-亚基结合形成异二聚体，从而激发下游的靶基因[5]。2.2低氧诱导因子对关节软骨细胞的作用关节软骨是一种无血管、神经分布的组织，软骨细胞主要从周围的关节滑液以及软骨下骨中摄取营养和氧，因此关节软骨细胞终身处于这种低氧的环境之中。正是由于软骨细胞这种的内在性质-缺乏神经分布和血管供应，导致成熟的软骨自我修复能力极低。关节软骨由两种主要的细胞外基质大分子构成：Ⅱ型胶原和