伪膜性肠炎的诊断和治疗

伪膜性肠炎定义假膜性肠炎（pseudomembranouscolitis,PMC）又称难辨梭状厌氧芽胞杆菌性肠炎、手术后肠炎、抗生素肠炎、抗生素诱发的难辨梭状厌氧芽胞杆菌性肠炎等。危险因素PMC常发生于大手术后及一引起危重和慢性消耗性疾病的患者使用广谱抗生素，特别是口服洁霉素后，促使肠道菌群失调，难辨梭状厌氧芽胞杆菌异常繁殖，产生霉素而引起肠道粘膜急性休克性炎症，在坏死的粘膜上形成假膜。历史回顾1893年报道1例胃空肠吻合术后第10天开始腹泻，第15天死亡，尸解发现有“白喉样肠炎”，可能是文献中第1例假膜性肠炎病例。50年代，认为伪膜性肠炎是抗生素治疗的一个并发症，因为任何抗生素均有引起本病的可能，而四环素和洁霉素被认为是最受牵连的抗生素，金黄色葡萄球则被认为是伪膜性肠炎的病原菌。70年代，注意到洁霉素、氯洁霉素与伪膜性肠炎的发病关系。1977年，难辨厌氧梭状芽胞杆菌被证实为抗生素诱发性结肠炎即伪膜性肠炎的主要病原菌，牵连的抗生素相当广泛，以氯洁霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素最为可疑（伪膜性肠炎只是描写病变形成及部位的名称）。近年来，随着难辨菌及其霉素实验室检查方法的采用，以及纤维结肠镜的广泛应用，才对本病有了全面的认识。病因多数学者认为，本病发生于应用四环素、土霉素、氯霉素、强力霉素、氨苄青霉素、林可霉素等广谱抗生素以后。据Swarlzherg报告，1000例氯林可霉素治疗的感染患者中，伪膜性肠炎发生率为2%～10%。儿童应用氯洁霉素治疗很少发生腹泻。据对1484例儿科患者作前瞻性分析仅有38例（2.5%）发生腹泻，腹泻常在停药后3～8天内即止，导致伪膜性肠炎者甚少。病因过去，由于在本病患者的粪便和伪膜中发现凝固酶阳性的金黄色葡萄球菌，曾一度认为本病系广谱抗生素所造成的肠道菌群失调，是金葡萄性肠炎的一种类型。目前认为，伪膜性小肠结肠炎与金葡萄性肠道感染是两种不同的疾病。而在伪膜性肠炎中，金葡萄仅是一种伴随菌，并不起致病作用。病因1977年Larson等报道一个应用青霉素而产生伪膜性肠炎的12岁女孩患者，其大便滤液对组织培养发生细胞毒性作用，甚至在稀释度很高时仍有这种毒性作用。此后，在另外5个伪膜性肠炎患者的4个中观察到类似情况。而且1患者的大便滤液对实验动物可造成类似病变。由此认为，本病是由一种霉素所致，嗣后更证实了这种霉素能被抗污泥梭状芽胞杆菌的抗霉素所中和，而其他抗霉素则无此作用。然而污泥梭状芽胞杆菌对人类从不产生胃肠道疾病，难以将此菌作为本病的致病原因。病因近年来，一些学者从本病患者的大便中分离到另一种梭状芽胞杆菌一难辨梭状芽胞杆菌(clostritiumdifficile)，并证实其能产生一种可使肠粘膜坏死的外霉素，这种霉素可使动物致病，并在污泥梭状芽胞杆菌的霉素中有交叉反应，故能被它的抗霉素所中和。广谱抗生素，特别是氯洁霉素等的应用抑制了正常的肠道菌群，不知道什么原因，抗生素的应用可使梭状芽胞杆菌逃逊抑制，反而促进其裂殖和合成致病；相反，万古霉素和不吸收的磺胺类药能有效地抑制梭状芽胞杆菌。动物实验应用万古霉素可预防或治疗洁霉素和氯洁霉素所致的伪膜性肠炎，这更证明了难辨菌所产生的霉素可能是本病的真正致病因素。病因但另一方面，伪膜性肠炎还可发生于从未用过抗生素的患者，因机体的免疫一抗病机能低下，如肠道缺血、肠道菌群失调或术后及肠梗阻、白血病、糖尿病、慢性肺心病的患者，抵抗力下降使细菌易于繁殖生长并产生霉素而致病。也有人认为与肠道局部的Schwartzman反应有关，病变可发生于肠道的任何部位，以结肠和小肠炎主，病变广泛而严重，呈节段性同时受累。由于细菌霉素在肠粘膜上产生局部反应造成小血管内凝血、血栓形成、血管壁坏死，从而导致肠粘膜的缺乏性损害。外霉素还刺激粘膜上皮细胞的CAMP系统而使水钠分泌增加，加重腹泻。霉素刺激粘膜分泌增加，混同炎性细胞、粘蛋白及纤维素等形成伪膜。病因大手术后和慢性消耗性疾病时，可能使机体的免疫一抗病机能低下，肠道瘀血或缺血、肠道菌群失调等原因有利于难辨菌的繁殖而致病。手术后发生本病时，肠腔内的气体还能进入肠壁，而使病变加重。病理本病的发病初期，伪膜形成前，隐窝表浅上皮首先发生肿胀、变性，少数细胞脱落，间质水肿、嗜酸性液体渗出，可见轻度中性粒细胞浸润和血管扩张，可有微血栓形成。若病变继续进展，使更多的上皮细胞变性脱落，其基底膜破坏，病变间质向肠腔渗出纤维素，嗜酸性液体和炎细胞连同脱落的上皮细胞、粘液和坏死细胞碎片，形成初期的伪膜，紧覆于隐窝开口处，使粘液和脱落上皮及渗出的炎性细胞不能排出，而导致隐窝扩张。随着病情的进展，病变范围扩大，则假膜也增多，大小不一，微有突起，有的呈点状，有的融合成片状，严重时整个肠段被假膜所覆盖。病理伪膜呈黄绿色或棕色，质软而脆，剥离后裸露出溃疡面。未融合的伪膜之间还可见到正常水肿之粘膜，肠腔扩张，腔内液体增多。镜下见伪膜为纤维素、中性粒细胞、单核细胞、粘蛋白以及坏死细胞碎片所组成。粘膜固有层内有中性粒细胞、浆细胞及淋巴细胞浸润。腺体因粘液排泄受阻而扩张并充满粘液，有的甚至破裂。粘膜下层因炎症和粘液出而增厚，伴有血管扩张、充血及血栓形成。坏死一般限于粘膜层，有的向粘膜下伸展，偶有波及肠壁全层而导致肠穿孔。本病在存活者的病例中所见，肠病变易恢复，其后仅留有小疤痕，罕见有肠萎缩而致肠狭窄者。症状体征本病发病急骤，一般发生在腹部大手术后并应用抗生素的患者。最早可出现在开始用药后数小时至两天之内。最晚可于停药后3周内发病。一般在用药4～6天出现。发病时突感发烧不适、腹痛，有时腹痛很剧烈，似急腹症，恶心、腹胀、腹泻。腹泻可分两型：一为大量绿色水样便，可类似霍乱。每天在便量4000～5000ml，致使体液大量丢失，引起脱水和电解质紊乱，再由细菌霉素和坏死组织霉素的吸收而致代谢性中毒。患者往往出现休克，此时可有少尿，甚至明功能不全的表现。另一型为黄绿色粘液便，每天3～4次，多至10余次，量少，部分有血便。少数排出斑块状伪膜，即所谓“管型伪膜”或“结肠管型伪膜”。腹泻一般在停药后5～8天即停止，个别可持续2～3周，甚至两个月。症状体征毒血症，由于细菌霉素的吸收导致发烧，甚至高烧、心动过速、全身软弱。部分患者有意识模糊，定向力障碍或嗜睡等。个别病例可发生中毒性休克，甚至产生中毒性巨结肠症、肠麻痹或肠穿孔。有文献报道，严重患者不经适当治疗，死亡率可达10%～40%。粪便检查粪便在显微镜下见脓细胞和白细胞增多，隐血试验呈阳性。粪便涂片作革兰氏染色，可发现阳性球菌大量增多，而阴性杆菌减少。必要时作重复涂片检查以观察球、杆菌的比例变化。如有条件，可用双酶梭状芽胞杆菌抗霉素中和法测定粪便中有无难辨梭状芽胞杆菌霉素的存在。不含细胞的粪便滤液在组织培养中产生的细胞霉素作用可由抗霉素来中和，可用以帮助确定诊断。血液生化检查可见电解质紊乱，常有低钾、低钠及低蛋白血症。血清白蛋白要低于3%，白细胞计数可高达20×109/L以上，且以中性细胞为主。组织学检查粘膜上附着粘液、纤维素、坏死细胞及多核白细胞组成的伪膜。肠粘膜的炎症区有坏死，粘膜深层无破坏，但固有层中有多核白细胞，浆细胞及淋巴细胞浸润。血管腔内有血栓形成。肛门镜、乙状结肠镜检查可见粘膜充血、水肿、糜烂、溃疡、直肠乙状结肠有多发性隆起的斑片或融合为大片的灰绿色褐色伪膜覆盖粘膜面，是本病的主要征象。严重者互相混合。伪膜邻近的粘膜可呈水肿、充血，触及易出血。也可见散在溃疡。伪膜性病变主要累及左侧结肠或全结肠，少数累及回盲部。X线检查腹部X线平片无特殊发现，可显示肠麻痹或肠曲扩张，可见液平面，由于结肠水肿，可出现拇指样印迹。偶而可出现自发性巨结肠。钡剂X线，在早期或轻型患者无特殊改变，晚期和重病者，可见结肠蠕动增快，粘膜增厚，肠曲痉挛、扭曲、粘膜溃疡等。钡剂灌肠常可使病情加重，故一般不主张施行。治疗早期诊断和及时治疗，对提高治愈率和降低死亡率极为重要。一旦确诊，应立即停用原抗生素。支持疗法：注意休息。输液纠正水电解质紊乱。纠正低蛋白血症。近年来，发现对外霉素所致的水泻，可通过口服葡萄糖盐水来补充氯化钠的丢失，同时纠正酸中毒。扶植肠道正常菌群抑制难辨（育）梭状芽胞杆菌生长：通常用正常人粪便5～10g，用200ml生理盐水混匀，过滤后保留灌肠，每日1～2次，连续3～5天。亦可用含乳酸杆菌的牛乳灌肠或口服维生素C与维生素B族、叶酸、乳酶生、谷氨酸等。药物治疗万古霉素和不吸收的磺胺类药物，能有效的治疗和预防实验的田鼠伪膜性肠炎和人为的伪膜性肠炎，可使粪中难辨（育）梭状芽胞及其霉素迅速消失。因此，万古霉素列为首选抗菌药物。口服每次250～500mg，每日4次。磺胺类药物如SG和PST，口服，每次1g，每日4支。灭滴灵也能有效地治疗伪膜性肠炎，成人剂量每日1.5g，10～15日为1疗程。灭滴灵虽然在上消化道迅速被吸收，但口服后仍能有效地对抗难辨（育）梭状芽胞杆菌，在临床上有使用价值。药物治疗近来有学者采用气性坏疽梭状芽胞杆菌多价抗霉素治疗难辨（育）梭状芽胞感染，取得了较好的效果。方法：用50000U加入5%葡萄糖盐水500ml中静滴，1日2次。另外，还有采用高压氧治疗本病。其他治疗方法试用解痉剂个别报告对重症患者试用激素，必要时可应用肾上腺皮质激素。有的主张试用消胆胺（cholestyramine）。在肠道内发挥离子交换作用与梭状芽胞杆菌结合后排出，并可促进回肠末端对胆盐的吸收，以改善腹泻。口服4g，每6小时1次，连服5天。如有顽固性腹泻伴有低蛋白血症和电解质紊乱或出现中毒性结肠扩张，必要时进行手术减压，并行横结肠造口术。忌用止泻剂，以免诱发中毒性结肠扩张。对手术后严重营养不良者，可给予静脉高营养滴注治疗。预后大多数患者治疗后可获病痊愈。轻症患者，有的可以自愈。极个别患者经治疗有好转，但可再度发生腹泻。重症者尤其是高龄肠手术后患者，死亡率可达50%～70%。近年来由于及时诊断和治疗，死亡率已降到30%以下。预防严格掌握抗生素的使用指征，防止滥用。对抗生素的预防性应用，尤应从严掌握。氯林可霉素为有抗金黄色葡萄球菌和厌氧脆弱类杆菌的药物，但对上述细菌感染时，除非其他药物无效或没有条件应用外，一般不宜使用氯林可霉素和林可霉素。氨苄青霉素也易衣发伪膜性肠炎。临床使用时应予以注意。预防临床工作者，要严重观察使用抗生素的并发症，及早识别和确诊，以免延误治疗。患者出现腹泻，应及时停药进行粪便检查，必要时重复乙状结肠镜检查，尤其对临床疑为伪膜性结肠炎患者或肠道大手术后有不能解释的发热患者。Bartlet认为，拟采用氯林可霉素或林可霉素治疗的患者，可口服方古霉素，以防止伪膜性肠炎的发生。