中药药剂学第十七章药物新型给药系统与制剂新技术

第十七章药物新型给药系统与制剂新技术（1-1.5分）缓释、控释制剂：1.不宜制成缓释、控释制剂的药物：①生物半衰期（t1/2）很短（＜1h）或很长（＞24h）的药物。②单服剂量很大（＞1g）的药物。③药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物。④在肠中需在特定部位主动吸收的药物。口诀：半长半短不合适。量大溶小～。药效剧烈～。吸收麻烦～。肠中定位～。2.释药原理：控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可渗透压、离子交换机制。3.缓释制剂类型★：骨架分散型--水溶性骨架（CMC、HPMC、PVP）；脂溶性骨架（脂肪、蜡类）；不溶性骨架（无毒塑料）。膜控包衣型--微囊、微球、微丸。乳剂分散型--W/O型乳剂。注射用缓释制剂--油溶液、混悬液。缓释膜剂。4.控释制剂类型（零级释药）：渗透泵式控释制剂。膜控释制剂--口服（封闭型渗透性膜控释制剂、微孔膜包衣控释制剂、多层膜控释片）；眼用；皮肤用；子宫用。胃驻留控释制剂--胃内漂浮片；胃内漂浮-控释组合给药系统。靶向制剂：特点：可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。分类：1）根据释药情况（到达部位不同）：一级靶向制剂：到达特定靶部位--毛细血管床。二级靶向制剂：到达特定的细胞--肿瘤细胞。三级靶向制剂：到达细胞内的特定靶点。2）根据作用方式（不同的药物载体类型）：被动靶向制剂：微囊（微囊、亚微囊、纳米囊）；微球（微球、亚微球、纳米球）；脂质体（单室脂质体、多室脂质体）。主动靶向制剂：修饰的药物载体--修饰的(脂质体、微球、微乳、纳米球)；前体药物靶向剂。物理化学靶向制剂：磁性制剂（磁性微球、磁性纳米囊）；栓塞靶向制剂；热敏靶向制剂；PH敏感靶向制剂。口诀：被动--微囊微球脂质体。主动--修饰之后变前体。物理化学--磁性栓塞热敏感。靶向给药乳剂——二级乳剂（复合型乳剂）：前体药物制剂：将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团形成一种新的化台物，这种化合物在人体中经过生物转化，使活性的母体药物释放出来而发挥治疗效果。适宜药物：1.溶解度小达不到有效制剂浓度者。2.稳定性差、吸收不理想者。3.因刺激性、嗅味、毒副作用而无法用于临床者。4.需制成靶向制剂者。5.需延长作用时间或延缓耐药性产生者。环糊精包合技术：将药物分子包藏于环糊精分子空穴内形成超微囊状包合物的技术。1.作用：提高稳定性，增加溶解度，减少刺激性，调节释药速度，液体药物粉末化。2.制法：饱和水溶液法(重结晶法、共沉淀法)；研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法(难溶性)。口诀：冷喷饱研（冷鹏保研，一个叫冷鹏的同学保研了）微型包囊技术（微囊化）：利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹成微小胶囊的过程。微囊：1～250μm。纳米囊：10～100nm。1.特点：提高稳定性；掩盖不良嗅味；降低在胃肠道中的副作用；减少复方配伍禁忌；缓释或控释；改进物理特性（流动性、可压性）；将液体药物制成固体制剂。2.应用：将药物微囊化后制成散剂、胶囊剂、片剂、软膏剂、注射剂或缓释、控释制剂等。1）常用包囊材料（高分子材料）：天然--明胶、职权拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖。半合成--CMC-Na、HPMC-Na；EC、MC、醋酸纤维素酞酸酯。合成--聚乙烯醇PVA、聚酯类、聚酰胺。2）制备：化学法。物理机械法。物理化学法--凝聚法（单凝聚法、复凝聚法--水不溶性药物最常用）；溶剂-非溶剂法；复乳包囊法。口诀：微囊有3法，物理和化学，凝聚单和复。凝聚法制备微囊时，固体或液体药物在高分子溶液中的分散程度影响微囊的粒径大小，pH值等影响微囊的成囊，甲醛固化条件影响微囊的稳定性以及药物的释放和吸收。3.单凝聚法制备微囊：原理：将药物分散于囊材的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊。操作要点：可逆，凝聚过程可反复进行。常用囊材：明胶。工艺流程：药物+3-5%明胶→混悬液或乳浊液→调PH值3.5-3.8，加NaSO2→凝聚囊→沉降囊→+37%甲醛（交联固化）、调PH值至8-9→固化囊→水洗，去甲醛→微囊。甲醛浓度大、交联时间长、介质pH值在8～9时交联才能完全。4.复凝聚法制备微囊：原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。常用囊材：明胶-阿拉伯胶。pH在等电点以上时明胶带负电荷，等电点以下时带正电。阿拉伯胶在水溶液中带负电荷。明胶与阿拉伯胶溶液混合后，调pH4.0～4.5，明胶带有的正电荷达到最高量，与带负电荷的阿拉伯胶结合交联形成正负离子络合物，溶解度降低而凝聚成微囊。工艺流程：药物+明胶-阿拉伯胶→混悬液或乳浊液→调PH值4.0-4.5→凝聚囊→沉降囊→+37%甲醛（交联固化）、调PH值至8-9→固化囊→水洗，去甲醛→微囊。固体分散技术：固体分散体：药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。固体分散技术：使难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另外一种水溶性材料、难溶性或肠溶性材料中呈固体分散状态的技术。1.特点：使药物高度分散于固体基质中，增加了药物的比表面积，加快了药物的溶出速率，提高了药物的生物利用度。2.类型：低共熔混合物。共沉淀物。固态溶液。玻璃溶液或玻璃混悬液。口诀：共溶各成双。3.常用载体：水溶性--高分子聚合物（PEG、PVP）；表面活性剂；有机酸；糖类（山梨醇、蔗糖）。难溶性--纤维素（EC）；聚丙烯树脂。肠溶性--纤维素类（醋酸纤维素酞酸酯）；聚丙烯树脂（Ⅱ号、Ⅲ号）4.制备与应用：1）熔融法：对热稳定的药物。2）溶剂法（共沉淀法）：对热不稳定或易挥发的药物。3）溶剂-熔融法：小剂量的药物。口诀：分散3法熔或溶。