临床治愈抑郁症治疗的

临床治愈——抑郁症治疗的基本目标北京回龙观医院吉中孚讨论要点•抑郁症：一个重要的疾病和社会问题•抑郁症的发病机制•抑郁症的治疗目标•双重机制抗抑郁药的优势探讨–所有的抗抑郁药都一样吗？–最新临床研究数据1.KesslerRC,etal.JAMA.2003;289:3095-3105.2.WHO.TheWorldHealthReport2001:MentalHealth:NewUnderstanding,NewHope;2001.3.AriasE,etal.NationalVitalStatisticsReports.2003;52(3):1-116.4.AndersonRN,SmithBL.NationalVitalStatisticsReports.2003;52(9):1-86.抑郁是一个重要的公共卫生问题•庞大的患者人群：在美国，约六分之一的成年人在其一生中罹患过重性抑郁（MDD）1•严重的疾病负担：–据WHO2001年统计报告，抑郁症是全球疾病负担第四位的疾病（致病率+致死率）2–约90%的成年抑郁症患者在工作、生活、人际关系和社会功能上有中到重度损伤1–在美国，自杀是造成死亡的第11位因素3,4生理功能社会功能工作卧床天数当前健康状况高血压糖尿病心脏病关节炎呼吸系统疾病无慢性躯体疾病WellsKB,etal.JAMA.1989;262:914-919.抑郁症更易致残慢性躯体疾病更易致残没有差别抑郁症比很多慢性躯体疾病更易致残抑郁症，在女性中更常见！N=8,098†2*P0.05.†DatafromtheNationalComorbiditySurvey,alargepopulation-basedepidemiologicstudy(N=8,098),1990-1992.1.KesslerRC,etal.JAMA.2003;289:3095-3105.2.KesslerRC,etal.JAffectDisord.1993;29:85-96.*024681012141618202224女性男性OddsRatio(95%ConfidenceInterval)forMajorDepressiveDisorder(MDD)inWomenvs.Men=1.7(1.5–2.0)1抑郁症终生患病率(%)221.3%12.7%抑郁症是一种高复发的慢性疾病*.连续8周没有或者极少症状（精神病状态评估少于1或2）则定义为康复†符合重症抑郁障碍、轻度抑郁障碍、躁狂、轻躁狂、分裂情感障碍－躁狂或分裂情感障碍－抑郁的研究标准则被定义为复发1.MuellerTI,etal.AmJPsychiatry.1999;156:1000-1006.2.KellerMB,etal.JAMA.1983;250:3299-3304.康复后15年内,*85%的患者经历过1次复发1,2†复发的累积可能性1康复后时间（年）00.20.40.60.81.017911131553N=380每次发作后，抑郁症的复发率增加1.JuddLL,etal.AmJPsychiatry.2000;157:1501-1504.2.MuellerTI,etal.AmJPsychiatry.1999;156:1000-1006.3.DSM-IV-TR®.Washington,DC:AmericanPsychiatricAssociation;2000:369-376.020406080100第一次发作1第二次发作2第三次发作390%70%50%Riskofrecurrence(%)抑郁症：一个系统性的疾病•情感症状1–Depressedmood抑郁情绪–Anhedonia快感缺乏–Hopelessness无望–Lowself-esteem自我评价低–Impairedmemory记忆损伤–Difficultyconcentrating注意力难以集中–Anxiety焦虑–Anger/irritability生气/易激惹–Suicidalideation自杀观念•躯体症状2–Headache头痛–Fatigue疲乏–Disturbedsleep睡眠障碍–Dizziness头晕–Painfulphysicalsymptoms痛性躯体症状–Gastrointestinal(GI)complaints消化道不适–Sexualdysfunction性功能障碍–Menstrualproblems月经紊乱1.DSM-IV-TR™.Washington,DC:AmericanPsychiatricAssociation;2000;349-356.2.KroenkeK,etal.ArchFamMed.1994;3:774-779.KroenkeK,etal.ArchFamMed.1994;3:774-779.0102030405060708090躯体症状的个数*患病率(%)任何精神障碍情绪障碍0to1(n=215)2to3(n=225)4to5(n=191)6to8(n=230)9(n=139)多个躯体症状预示着可能患有抑郁症*躯体症状包括:头痛头晕疲乏失眠月经紊乱消化道不适四肢或关节痛背痛腹痛胸痛性功能障碍小结•抑郁症发病率高、复发率高、负担高•抑郁症是比很多慢性疾病更易致残的公共卫生问题•抑郁症造访更多女性、有多个躯体症状的患者•抑郁症会表现出情绪、躯体症状，是一个影响多系统的征候群讨论要点•抑郁症：一个重要的疾病和社会问题•抑郁症的发病机制•抑郁症的治疗目标•双重机制抗抑郁药的优势探讨–所有的抗抑郁药都一样吗？–最新临床研究数据遗传易感性早期负性生活事件易损性表型-CRH系统功能过高-NE系统功能不足-遗传携带的海马神经损害-对海马的神经毒性作用抑郁焦虑中枢神经系统神经递质改变FromC.B.Nemeroff,2000LifeEvents生命早期成年抑郁症生物学基础与环境因素相互作用发病模式遗传和环境:抑郁症发病中的危险因素KendlerKS,etal.ArchGenPsychiatry.2003;60:929-937.双生子中遗传和环境危险因素的变异概率遗传因素65%35%特别环境因素*至少一次应激性生活事件对抑郁的危险因素KendlerKS,etal.AmJPsychiatry.2000;157:1243-1251.应激性生活事件是抑郁症的一个“触发”，导致抑郁症进行性发展“点燃”现象随着抑郁症发作次数增加:抑郁症的风险与应激性生活事件的关联以前抑郁发作次数最近应激性生活事件的可能性*每个月抑郁症发病的风险(%)10864200风险1234567-89-11最近应激性生活事件的可能性*每月发作抑郁症的风险(%)CRF=皮质激素释放因子;ACTH=促肾上腺激素;HPA=下丘脑-垂体-肾上腺.Adaptedfrom:ArboreliusL,etal.JEndocrinol.1999;160:1-12.抑郁症中应激性反应引起的慢性活化机制糖皮质激素肾上腺素去甲肾上腺素紧张性刺激海马垂体前叶HPA轴过度活化LocusceruleusCRF糖原异生作用脂解作用蛋白质水解胰岛素耐受性炎症代谢性反应血压心率血糖GI血流植物神经系统反应绝望再现慢波睡眠进食免疫功能行为反应点燃锥体细胞放电率Locuscoeruleusfiringrate电生理反应应激和细胞死亡:抑郁症的一种病理机制?BDNF=brain-derivedneurotrophicfactor.1.SapolskyRM.ArchGenPsychiatry.2000;57:925-935.2.DumanRS,etal.BiolPsychiatry.2000;48:732-739.应激2糖皮质激素BDNF正常存活和生长神经元的萎缩/死亡树突分支1治疗能预防或逆转损伤吗？5-HT=serotonin;NE=norepinephrine;ECT=electroconvulsivetherapy.1.SapolskyRM.ArchGenPsychiatry.2000;57:925-935.2.DumanRS,etal.BiolPsychiatry.2000;48:732-739.应激2糖皮质激素BDNF正常存活和生长神经元萎缩/死亡BDNF增加存活和生长5-HTandNE，DA糖皮质激素??药物治疗,ECT,心理治疗2树突分支1抑郁症可能存在神经解剖的易感性海马杏仁核扣带回皮质前额叶皮质海马体积和未治疗的抑郁之间的关系38FemaleOutpatientsWithRecurrentDepressioninRemission*Significantinverserelationshipbetweentotalhippocampalvolumeandthelengthoftimedepressionwentuntreated.ShelineYI,etal.AmJPsychiatry.2003;160:1516-1518.海马总体积(mm3)未治疗的抑郁R2=0.28P=0.0006*01,0002,0003,0004,0003,0003,5004,0004,5005,0005,5006,000R2=0.28P=0.0006*抑郁症和神经解剖改变•神经解剖改变和抑郁症相关的证据最近越来越多1-7:–抑郁症海马体积缩小–慢性或复发性抑郁的改变更明显–症状消退后，体积改变持续存在–这种改变可能出现发病前，并且可能是疾病慢性化的原因4.MervaalaE,etal.PsycholMed.2000;30:117-125.5.SteffensDC,etal.BiolPsychiatry.2000;48:301-309.6.FrodlT,etal.AmJPsychiatry.2002;159:1112-1118.7.ShelineYI,etal.AmJPsychiatry.2003;160:1516-1518.1.ShelineYI,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1996;93:3908-3913.2.ShelineYI,etal.JNeurosci.1999;19:5034-5043.3.BremnerJD,etal.AmJPsychiatry.2000;157:115-118.抑郁症和长期大脑改变理论：对于早期治疗的意义•重性抑郁症可导致:–大脑进行性和累积性改变–容易慢性化或复发1-5•有建议定义抑郁为一种神经退行性疾病•预防抑郁症的慢性和复发性病程：–可能需要早期、积极和完全的治疗，缓解症状6单胺神经递质假说正常生理：•单胺神经递质•受体•单胺氧化酶对单胺神经递质的破坏•单胺再摄取泵正常状态——无抑郁单胺递质假说单胺氧化酶(MAO)破坏神经递质单胺神经递质单胺再摄取泵受体.1.FieldsHL,etal.AnnuRevNeurosci.1991;14:219-245.2.StahlSM.JClinPsychiatry.2002;63:382-383.抑郁症:一个系统性疾病5-羟色胺（5-HT）and去甲肾上腺素（NE）通路介导包括情绪、睡眠、食欲及痛觉1,2在内的多种大脑和脊髓的功能中缝背核中缝核尾端侧盖核NA细胞系统蓝斑NE抑郁的情绪自杀观念睡眠紊乱食欲的改变/快感的缺失关节、四肢、背部及腹部等的隐痛.头痛胃肠道主诉对疼痛的调节效应5-HT–5-HT和NE在焦虑障碍中起作用中缝背核中缝核尾端侧盖核NA细胞系统蓝斑NE抑郁或焦虑情绪心动过速及应激反应睡眠紊乱食欲的改变/快感的缺失关节、四肢、背部及腹部等的隐痛.头痛胃肠道主诉对疼痛的调节效应5-HT–海马杏仁核StahlSM.JClinPsychiatry.2002;63:382-383.5-HT和NE在中枢神经系统的功能•5-HT和NE在不同脑区的功能–情感–睡眠–认知–体温调节–伤害感受–食欲–性行为–调节交感神经系统感知觉DorsalraphénucleiCaudalraphénucleiLocusceruleusLateraltegmentalNEce