乳腺癌最新讲座.

晚期乳腺癌一线治疗策略优化吉林大学第一医院肿瘤中心宋艳秋主要内容晚期乳腺癌流行病学和现状•乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤•全球全年新诊断：1,383,500例患者；死亡：458,400例患者•中国乳腺癌2008年新诊断：169452例；死亡：44908例•6-10%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌•接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌•根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发•近20年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用•1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS21个月•1990-1997转移性乳腺癌中位MDSS16个月BrayF,etal.LancetOncol2012;13(8):790-801.JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90.KhanfirA,etal.RepPractOncolRadiother.2013Feb14;18(3):127-32.HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.MDSS=Metastaticdisease-specificsurvival，转移性疾病特异性生存GuethUwe,etal.Oncology.2009,76:247-253.治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率进一步改善生存是目标累积生存率复发后生存时间（月）n=105n=185n=236n=215n=931995-20001990-19941985-19891980-19841974-1979SharonH,etal.Cancer2004;100:44–52.晚期乳腺癌主要治疗目标CardosoF,etal.AnnOncol.2014Oct;25(10):1871-88.•MBC的治疗是姑息性的，目标在于维持/改善生活质量，延长生存。延长生存，改善生活质量主要内容优化晚期乳腺癌一线治疗策略ER阴性ER阳性性，疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移化疗疾病进展迅速、伴有症状的内脏转移内分泌治疗可能对内分泌治疗无效一线治疗人群化疗vs.内分泌治疗ESO-ESMOABC-2专家团的推荐继发性耐药患者可能对内分泌治疗更敏感CardosoFetal,TheBreast23:489–502,2014,andAnnOncol2014辅助内分泌晚期一线内分泌原发性耐药2年内复发PD＜6个月内继发性（获得性）耐药2年后或辅助治疗结束后1年内复发PD＞6个月原发性耐药继发性耐药目前ER+/Her-2阴性晚期乳腺癌一线治疗选择的支持标准化疗更好不确定内分泌治疗更好无病间期1年1-2年2年内脏转移较大负担(内脏危机)中度负担轻度负担或无症状严重中度轻微或无骨转移软组织转移无症状内脏转移优化晚期乳腺癌一线内分泌治疗策略ER阳性，疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移内分泌治疗一线治疗人群辅助AI治疗失败后的选择？辅助TAM治疗失败后的选择？初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？辅助AI治疗失败后的选择？孕激素他莫昔芬氟维司群500一线治疗辅助治疗二线治疗氟维司群500SAISAISAI+依维莫司NSAI他莫昔芬SAI+依维莫司内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话Villarreal-GarzaC,etal.AnnOncol2012;23:2526-2535.RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆ER靶向基因转录核乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案Pi3k-Akt–mTOR是其中的一条重要通路依维莫司•研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在获得性ESR1突变•ER的LBD突变是相当一部分患者获得性内分泌耐药的原因AI治疗后ESR1突变会导致AI的获得性耐药氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择文中提到：氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择ESR1突变簇集在“ER配体结合域”非配体依赖的ER活跃导致部分内分泌耐药增强肿瘤转移能力JeselsohnR,etal.NatRevClinOncol.2015Jun30.doi:10.1038/nrclinonc.2015.117.BOLERO-2：依西美坦依维莫司绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*(n=724)依西美坦25mg/d+依维莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内脏转移与否•主要终点：PFS(研究者评估)•次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:1HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.BOLERO-2：主要研究终点BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司458398294212144108755134188330安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9个月PBO+EXE:2.8个月LogrankP值=1.4x10-1580604020100事件发生率(%)PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.亚组No.HR(95%CI)依维莫司更好安慰剂更好既往治疗次数123最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.FIRST研究设计主要终点•临床获益率次要终点•客观缓解率•至进展时间•缓解持续时间•临床获益持续时间•安全性探索性终点后续治疗最佳疗效血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(1:1)、II期、开放研究(n=205)氟维司群500mg(500mgi.m.第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)n=103进展进展入组时间2006.1-2009.1FIRST研究次要终点：TTP芙仕得500mg瑞宁得1mg中位TTP(月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01瑞宁得(n=103)芙仕得(n=102)无进展生存患者的比例RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.氟维司群500mg绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌（晚期一线）阿那曲唑1mg主要终点：TTP次要终点：OS，ORR，CBR，DoR，DoCB，QoL，Safety探索性终点：生物标记物等FALCON（III期）Tobecontinued……使用不同类型AI的序贯治疗中位TTP3-5个月MillerWR,etal.BreastCancerRes2012;14:201.初始治疗二次治疗例数客观缓解(%)TTP(月)阿那曲唑或来曲唑依西美坦238.75.1阿那曲唑依西美坦12--4.4阿那曲唑依西美坦508.05.0阿那曲唑或来曲唑依西美坦1145.04.5阿那曲唑或来曲唑依西美坦3119.43.2阿那曲唑或来曲唑依西美坦300.04.0阿那曲唑或来曲唑依西美坦6020.03.2阿那曲唑或来曲唑依西美坦1054.83.2MillerWR,etal.BreastCancerRes.2012Jan19;14(1):201.辅助AI治疗失败后的选择？孕激素他莫昔芬氟维司群500一线治疗辅助治疗二线治疗氟维司群500SAISAISAI+依维莫司NSAI他莫昔芬SAI+依维莫司辅助TAM治疗失败后的选择？孕激素他莫昔芬氟维司群500NSAISAI氟维司群500NSAINSAI一线治疗辅助治疗二线治疗依维莫司+SAISAITAM治疗失败后，换用氟维司群500mg的PFS长达8.1个月初始治疗研究名字二次治疗N客观缓解(%)临床获益(%)TTP(月)三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬FEM-INT-01AI35619.1275.7三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬FEM-INT-01AI35712.3235.7三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬0020/0021AI42316.540.94.1三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬0020/0021氟维司群(250mg)42819.243.55.5三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬ChinaCONFIRM氟维司群(250mg)63--5.6(PFS)三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬ChinaCONFIRM氟维司群(500mg)58--8.1(PFS)辅助TAM治疗失败后的选择？孕激素他莫昔芬氟维司群500NSAISAI氟维司群500NSAINSAI一线治疗辅助治疗二线治疗依维莫司+SAISAI初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？孕激素初诊患者氟维司群500AITAM氟维司群500AIAI一线治疗二线治疗依维莫司+AI26试验设计研究对象:绝经后、局部晚期或局部复发或转移性乳腺癌患者；ER和/或PgR阳性或未知。弗隆2.5mg每天一次弗隆2.5mg每天一次核心试验期双盲(随机)附加试验期双盲(非随机)生存的随访他莫西芬20mg每天一次他莫西芬20mg每天一次随机交换发展发展3.5年1.5年Mouridsenetal.JClinOncol.2003;21:2101.27弗隆的TTP优于他莫西芬弗隆他莫西芬初始治疗药物:弗隆治疗的中位进展时间=9.4个月他莫西芬治疗的中位进展时间=6.0个月1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.001218243036424854606P0.0001(对数-秩和检验)时间(月)Kaplan-Meier评分Mouridsenetal.JClinOncol.2003;21:2101.28治疗的客观缓解率客观上病情得到缓解患者的百分比弗隆2.5mg32%他莫西芬20mg21%(P=.0002)PR=23%CR=9%PR=18%CR=3%Mouridsenetal.JClinOncol.2003;21:2101.292年生存率有显著的统计学意义弗隆他莫西芬初始治疗药物:50%的患者超过了3年100900.80.70.60.50.40.30.20.10.001245Kaplan-Meier评分(%)年3Mouridsenetal.JClinOncol.2003;21:2101.初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？孕激素初诊患者氟维司群500AITAM氟维司群500SAIAIAI一线治疗二线治疗依维莫司+AI优化晚期乳腺癌一线化疗策略ER阴性化疗疾病进展迅速、伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移中