生物相容性及生物学评价

第2章生物相容性及生物学评价目录人体生理环境生物相容性宿主反应病理学反应材料在生物体内的反应生物材料的生物相容性评价2.1人体生理环境•生物学环境：处于生物系统中的生物医用材料周围的情况或条件，其中包括体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。•成人60%为体液，2/3于细胞内，1/3为细胞外液，外液1/5在血管内，4/5在血管外组织液存在于组织、细胞的间隙内，绝大部分呈胶冻状，不能自由流动，因此不会因重力作用而流至身体的低垂部分。将注射针头插入组织间隙内，也不能抽出组织液。组织液凝胶的基质是胶原纤维和透明质酸细丝。组织液中有极小一部分呈液态，可自由流动。组织液中各种离子成分与血浆相同。组织液中也存在各种血浆蛋白质．但其浓度明显低于血浆。组织液是血浆滤过毛细血管壁而形成•人体的生理环境：体温为37℃，由水、电解质、血糖、蛋白质等构成相对稳定的内环境。细胞外液的4/5存在于血管外构成组织液，1/5在血管内，即血浆。正常人血的相对密度为1.050-1.060，粘度为4-5（通常以水的粘度为1作为标准进行计算）。血浆的渗透压约为313mOsm/L，pH值为7.35-7.45。模拟人体生理环境的溶液：有机酸、蛋白质、酯、生物原分子、电解质、溶解氧、氮化合物以及可溶性碳酸盐的NaCl水溶液，浓度约为0.1mol/L，溶液的pH值约为5.5（±0.2）的溶液。2.2生物相容性1）定义生物材料在宿主的特定环境和部位，与宿主直接或间接接触时所产生相互反应的能力。生物相容性是材料在生物体内处于动态变化过程中，能耐受宿主各系统作用而保持相对稳定，不被排斥和破坏的生物学特性，又称为生物适应性和生物可接受性.材料与宿主产生相互作用所涉及生物化学、生物力学和生物电学三个反应系统。(宿主是能给病原体提供营养和场所的生物。包括人和动物)生物相容性是指材料与生物体之间相互作用后产生的各种生物、物理、化学等反应的一种概念。一般地讲，就是材料植入人体后与人体相容程度，也就是说是否会对人体组织造成毒害作用.2）生物相容性分类两类：组织相容性和血液相容性组织相容性定义：材料与组织器官接触时，不能被组织所侵蚀，材料与组织之间应有一种亲和能力组织相容性的优劣，主要取决于材料结构的化学稳定性。一般来说，相对分子质量大，分布窄或有交联结构的材料，组织相容性较好。其顺序由好到差依次为：硅橡胶、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯晴、聚酰胺、酚醛树脂、环氧树脂等。•生物材料的组织相容性还与高聚物的形状和表面粗糙程度有关。•动物实验证明：高聚物呈海绵状、纤维状等形状时不易诱发恶性肿瘤的发生，而片状材料容易诱发恶性肿瘤。表面平整光滑的材料与组织接触一段时间，其材料的周围可形成一层与材料无明显结合的、由纤维细胞平行排列而成的包裹组织，易引起炎症，使得肿瘤发生的潜伏期缩短。若材料表面粗糙，可促使组织细胞与材料表面的黏附和结合，肿瘤发生的潜伏期延长血液相容性1）定义材料与血液直接接触时，与血液相互作用不引起凝血或血栓、不损伤血液组成和功能等的能力和性能。2）表现在材料的表面首先吸附血浆蛋白，包括白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原等；继而血小板在材料表面黏附、聚集、变形，同时血液内一系列凝血因子被激活，从而引起血栓的形成;溶血、白细胞减少等细胞水平的反映；免疫成分的改变、补体的激活以及血小板受体、二磷酸腺苷（ADP）和前列腺素的释放等分子水平的反映。3）生物材料的表面与血液成分的相互作用•生物材料与血液接触，可以激活凝血因子，启动凝血系统形成血栓，经内源性凝血系统实现。内源性凝血一般是从凝血因子XII激活为XIIa开始，随后相继激活其他凝血因子，形成凝血。•当材料与血液接触时，血浆蛋白首先吸附于高聚物表面。容易吸附γ-球蛋白和纤维蛋白原的材料表面，则能加速凝血过程的形成。•血小板的黏附和凝集，不仅仅与血管带电情况有关，可能还与材料表面吸附蛋白质的种类有关。•血液成分与材料表面接触并相互作用，是否会造成红细胞受损而引起溶血，主要与材料表面积、化学结构、材料表面的粘附性、血液参数、凝血变化等因素有关。4）生物材料表面特性对血液相容性的影响•生物体与生物材料表面的接触，它们之间的初级反应必然依赖于生物材料表面的性能，如材料表面的物理性能、表面电荷、亲水性、表面自由能等，所以生物材料的表面性质在生物学反应中起着至关重要的作用。•生物材料表面的粗糙度是影响血液相容性的一个重要因素。因为越粗糙的表面暴露在血液中的面积越大。•表面的润湿性，即材料亲水性或疏水性是一个重要的因素。亲水性的材料表面比疏水性的材料表面更有利于细胞生长。•人们利用血液相容性与材料表面亲水性之间的这种关系，研制和开发了许多水凝胶高聚物材料。•水凝胶：一种亲水性的材料，具有良好的血液相容性，但机械性能较差可通过化学或物理的方法将其接枝到机械性能较好的材料表面，这样既保持了原有的机械性能，又在材料表面形成了具有凝血作用的表面层，从而提高了材料的血液相容性。•与血液接触的材料表面化学性质与材料表面电学性质紧密相关。高分子官能团的种类决定了表面电荷的种类和多少。材料表面带有负电荷，会引起某种蛋白质的吸附形成钝化层，材料对血液的毒性减小，从而使材料具有更好的血液相容性。2.4材料在生物体内的反应医疗器械的复杂性主要取决于植入体对于宿主的影响以及宿主对于植入体的影响这两方面的因素。大部分的变化对生物体都有不利的影响。图2-1几种植入材料表面在生物材料环境下常见的变化宿主反应和材料反应宿主反应是生物机体对植入材料的反应。宿主反应的发生是由于生理环境的作用，导致构成材料的组分原子、分子以及颗粒、碎片等代谢产物进入机体组织。生物材料进入机体后，可产生以下宿主反应：（1）宿主反应局部组织反应，是组织对手术创伤的急性或炎性反应；全身毒性反应，是由于材料降解在合成加工及消毒过程中吸收或形成的低相对分子质量产物造成的，有急性和慢性反应；过敏反应，是由于材料降解所产生的毒物造成的；致癌、致畸、致突变反应，是由于材料中或降解产物中产生的有害物质造成的；适应性反应，是慢性的、长期的，包括机械力对组织和材料相互作用的影响。材料反应是材料对生物机体作用产生的反应，材料反应的结果可导致材料结构破坏和性质改变，主要包括：（2）材料反应1）生理腐蚀生理环境对材料的化学侵蚀作用，致使材料产生离解、氧化等2）吸收材料在生理环境中，可以通过吸收过程使其功能改变，也可导致材料物理机械性能改变；3）降解及失效在生理环境作用下，材料可能被机体降解，导致材料失效。磨损可以使修复体部件之间结合受损，造成修复体失效。机械力作用也可能引起材料失效。A．植入体对宿主的反应B．宿主对植入体的反应1.局部a.血液-材料的反应b.蛋白质的吸收c.凝结d.纤维蛋白溶解e.血小板的粘着，活化，释放f.补充活化g.白血球粘着，活化h.溶血现象i.毒性j.改变了正常的愈合k.包成囊状l.外来体的反应m.形成血管翳n.感染o.形成肿瘤2.全身反应与补体系统a．形成血栓b．植入体元素在血液中数量增加c．高度过敏症d．淋巴颗粒的传输1.物理机制的反应a.摩擦磨损b．疲劳损伤c．应力腐蚀引起断裂d．腐蚀e．降解及分解2.生理反应a．吸收组织物质b．酶的降解c.钙化2.4.1膨胀与浸析•植入材料与生物环境间最简单的相互作用形式是：在不发生反应的条件下，材料通过界面的转移。膨胀：物质从组织进入生物材料，致密的材料就会因为体积增加而发生膨胀。主要是指液体物质、周围的液相介质中的某些成分或溶质。浸析：当液体进入材料的内部，或是生物材料的某种成份溶解在组织的液体相中时，就将这种产生材料孔隙的过程。•膨胀和浸析都是扩散的结果。造成膨胀最简单的情况：从固定的浓度、完全均匀的混合液体到无限大介质的扩散。•吸收造成的影响可以总结为：颜色的变化、体积的变化、可能还有力学性能的变化。•一般情况下，作为吸收的次级效应，力学性能的变化包括：弹性模量的降低，内部粘度的增加，延展性的增加，如果植入材料与被吸收的物质发生反应，延展性也可能降低，摩擦系数的变化以及抗磨损性能的降低。导致浸析的最简单的情况：扩散物质以恒定的速率离开材料的表面。•膨胀和浸析引起的材料变形有不少有害的效果。•膨胀的影响：膨胀会降低材料的弹性极限，而且会导致一种静态疲劳或“裂纹”的失效形式。•浸析的影响：作为膨胀的相反作用，浸析对性能的影响一般不会太显著。可能发生的问题是对浸析产物的局部和系统整体的生物反应。过度浸析（例如金属晶间浸析）可以导致断裂强度的降低。浸析造成的缺陷可以聚合成空洞。对刚性材料来说，如果空洞所占的体积百分比大到一定值，就会造成弹性模量的降低，其降低的数量与空洞体积百分比的二次方成正比。2.4.2腐蚀与溶解•生物医用金属材料在机体内重要反应之一是腐蚀和溶解。对高分子和陶瓷材料来说，腐蚀一般不是很显著，但是也存在着问题。•金属在腐蚀时发生阳极溶解反应，阳极金属溶解越多，失去的电子数越多，则由阳极输出的电量也越大。•缝隙腐蚀和点蚀是两种最重要的腐蚀形式。缝隙腐蚀常发生在螺栓板材装配结构的接合间隙内。腐蚀痕迹大多在板上的孔洞处。缝隙腐蚀偶尔也发生栓与板接合的部分。•在板与螺栓之间也可能发生电化学腐蚀。电化学腐蚀常使螺栓与板的接触区域变色，留下像“烧焦”或“熏黑”的痕迹。2.4.3生物分子与材料表面的反应•生物材料一旦植入体内用来连接、修复损伤的组织、器官等，人体的组织即将对植入体进行反应。这种反应通常只在材料与生物体接触的界面上进行的。•生物分子与材料表面的反应的方式取决于植入的位置，反应的过程与材料的结构与性质有关，包括生物结合、毒性反应、排异与吸收。•不同的生物材料可直接损伤免疫细胞的形态和功能，或者经吸收干扰神经内分泌网络等，使机体免疫功能低下，导致个体易受感染因素或肿瘤的攻击，也可影响免疫细胞的抗原识别能力或过敏性，引起病理性免疫应答，表现为过敏反应或自身的免疫性疾病。•化学物对免疫系统的作用具有双向性，即化学物可在不同的条件下分别表现为对机体的免疫抑制或过敏。2.4.4高分子材料的水解与降解•水分的吸收特性和高分子的水解特性共同决定了材料在生理环境中的行为。•酶和自由基是生物降解应该考虑的两个主要因素。•一般的生物降解材料：一种人工合成的高分子有机物，或天然高分子材料，其在体内经水解、氧化反应，最终代谢产物为CO2和H2O，通过呼吸系统或泌尿系统排出体外，不在体内蓄积，几乎没有毒性作用，也不需要二次手术取出。•常用的可吸收材料：有聚乙交酯、聚丙交酯、聚酰胺以及某些自增强材料等。•目前，各种降解材料存在的主要问题：可降解聚合物的机械性能差可吸收材料在体内的降解强度衰减过快2.5宿主反应•2.5.1伤口愈合过程•一旦组织或器官被损伤或损坏，邻近细胞的反应就是将他们修复。任何伤口最直接的反应就是发炎。创伤形成后，伤口处的毛细血管收缩阻碍血液的流失，起凝血止血的作用。•生物材料植入后形成的伤口愈合经过一系列的过程：间质细胞与纤维细胞移动到伤口处的组织坏死的组织残骸，血块等被粒细胞核巨噬细胞移走成纤维细胞利用纤维素构成的支架分化胶原新的毛细血管形成内皮细胞和成纤维细胞都能够释放胶原酶，保持伤口处的胶原质含量达到平衡•2-4周后，伤口处逐渐恢复和发生组织在建。•在伤口愈合期间：伤口组织的蛋白糖和多聚糖将会减少成纤维细胞的增值速率变得缓慢，达到胶原合成和溶解的新平衡，伤口开始愈合。•在伤口修复期间，伤口的愈合过程将随着组织的变化而变化。图2-2生物材料在体内的反应随时间的变化机体对生物材料植入体在急性炎症反应、慢性炎症反应、粒状组织的形成和外来体响应这几个方面的变化.强度随时间的变化主要取决于植入体大小、形状、植入位置以及材料的物理化学性质不同导致伤口区域的不同。图2-3急性炎症反应图2-4局部慢性炎症反应肘部补体周围存在淋巴细胞和单核白血球，在外来大细胞周围的裂口能观察到聚乙烯磨损的碎屑。在PTFE血管植入物外表面发生的流脓和附着有多形态的白血球图2-5外来体对于完整的膝关节