临床药理学--第29章糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药

教案首页第次课授课时间2007.5.25教案完成时间：2007.5.19课程名称临床药理学年级2001专业、层次本科授课教师胡成穆专业技术职务讲师授课方式（大、小班）大班学时4授课题目（章，节）第29章糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药基本教材或主要参考书1.临床药理学（第3版）2.生理学（第5版）3.生物化学（第5版）4.内科学（第5版）教学目的与要求：1.掌握糖尿病的分类及各型治疗原则的不同；2.掌握胰岛素治疗的适应症及注意事项；3.掌握常用口服降血糖药物的分类及临床适应症、作用机制；4.了解甲状腺素合成过程及生理作用，熟悉关键酶；5.掌握常用抗甲状腺药物的药理作用机制及特殊类型甲亢的治疗原则大体内容与时间安排，教学方法：第一节治疗糖尿病的药物2.5学时讲述、板书、穿插实例第二节甲状腺素和抗甲状腺药1.5学时讲述、板书、穿插实例教研室审阅意见：（教研室主任签名）年月日（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第29章糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第1节治疗糖尿病的药物概述：糖尿病（DiabetasMellitus,DM）:由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群。由于胰岛素分泌或/和作用缺陷导致糖代谢紊乱，以及蛋白质和脂肪代谢异常。典型临床表现：“三多一少”：多饮、多食、多尿、体重减轻。久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神经、血管等慢性进行性病变。严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。患病率高：仅次于心血管系统疾病和恶性肿瘤。1980年我国糖尿病患病率为0.67%，1994年达2.51%，1996年3.6%。我国患病人数仅次于印度，居全世界第二位，约5000万。一、糖尿病的分类1.胰岛素依赖型糖尿病（insulindependentdiabetasmellitus,IDDM）病因：胰岛β细胞破坏导致胰岛素分泌绝对不足。特点：①不包括由于非自身免疫的特异性原因引起的破坏或衰竭（如囊性纤维瘤）；②起病较急，“三多一少”症状典型，年龄多在30岁以下；③易出现酮症酸中毒（diabeticketoacidosis,DKA）；④靠胰岛素维持生命。简述糖尿病分类，5分钟自身免疫反应标志胰岛细胞自身抗体ICA胰岛素自身抗体IAA谷氨酸脱羧酶自身抗体GAD65酪氨酸磷酸酶自身抗体IA-2α和IA-2β（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配2.2.非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulindependentdiabetasmellitus,NIDDM）病因：胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低引起的代谢紊乱。（胰岛素相对不足）特点：①遗传易感性，受外界因素如肥胖、缺乏体育锻炼和饮食不当等影响；②同时存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍；③一定诱因下，也可发生DKA（感染、手术、创伤等）；④多发于30岁以上，起病缓慢，症状较轻；⑤一般对口服降糖药有效，部分患者需胰岛素治疗。二、治疗1.治疗原则治疗目的：使血糖在全部时间内维持在正常范围，并使代谢途径恢复正常。IDDM：饮食控制结合运动疗法的基础上经确诊后立即用胰岛素治疗并终身替代。NIDDM：8-12周正规饮食治疗和运动锻炼，仍不能达到满意的血糖控制，即开始药物治疗；选择药物时，不仅要降血糖，还要改善机体的胰岛素敏感性（口服降血糖药物/胰岛素/二者联用）2.糖尿病治疗领域的里程碑年份事件1910胰腺制品的分离1912胰腺制品分离获美国专利1923胰岛素制剂首次上市1935精制结晶胰岛素研制成功1967单种（猪/牛）胰岛素研制成功1976世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978基因重组技术合成人胰岛素1992合成人胰岛素类似物Lyspro1993研制人胰岛素类似物（诺和锐）和长效胰岛素类似物（HOE901）穿插介绍病因和发病机制，重点强调1、2型的区别，板书并穿插实例，10分钟讲述，板书5分钟（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配三、胰岛素酸性蛋白质，56KD，由A、B两条链组成。1.胰岛素的来源：①动物（猪或牛）胰岛素；②半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸，与人胰岛素结构完全一样；③人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因”引入酵母菌细胞或大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原”经吸收、结晶和离心技术、洗脱和分离出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素；④人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素a．超短效Lispro：B链28位脯AA和29位赖AA互换Aspart：B链28位由天门冬AA替代b．超长效Gargine：A链21位由甘AA替代，B链C段加2个精AADetemir:在B链29位赖AA上结合一侧链2.人胰岛素与动物胰岛素的区别：免疫原性小、过敏反应少、生物效价较高、副作用少3.胰岛素的药理作用：（1）对代谢的影响：①糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。a．促进肌肉、脂肪组织等的细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞；b.降低磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，从而加速糖原合成、抑制糖原分解；c.通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶使丙酮酸脱氢酶激活，加重点讲述胰岛素，板书并穿插实例，20分钟(教案续页）基本内容辅助手段和时间分配速丙酮酸氧化为乙酰CoA，从而加快糖的有氧氧化；d.抑制肝内糖异生（通过抑制磷酸烯醇式丙酮酸激酶的合成以及促进氨基酸进入肌肉组织并合成蛋白质，减少肝糖异生的原料）；e.通过抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减少脂肪动员的速率，促进肝、肌肉、心肌利用葡萄糖。②脂肪代谢：a.促进肝脏合成脂肪酸，然后转运到脂肪细胞贮存；b.抑制脂解酶，减缓脂肪的分解，从而减少脂肪酸和酮体的生成。③蛋白质代谢：a.促进氨基酸进入细胞；b.作用于核糖体，促进蛋白质合成；c.使细胞核内转录和复制加快，增加RNA和DNA的生成；d.抑制蛋白质分解；e.抑制肝糖原异生，促进氨基酸合成蛋白质。（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用（3）作用机制：胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统）→细胞效应4.药动学：P3955.临床应用：①适应症：a.Ⅰ型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病(垂体性糖尿病)；b.对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的Ⅱ型糖尿病患者；(教案续页）基本内容辅助手段和时间分配c.严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等；d.对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗。②制剂：胰岛素制剂起效时间峰效时间持续时间速效(Lispro,Aspart)5~15分钟30~90分钟4~5小时短效人正规胰岛素30~60分钟2~3小时5~8小时中效含精蛋白：NPH含锌2~4小时2~4小时4~10小时4~12小时10~16小时12~18小时长效含锌UltralenteGlargine(Latus)6~10小时2~4小时稳定10~16小时无峰18~24小时20~24小时③方法替代治疗、补充治疗④使用原则：个体化，从小剂量开始（皮下）a.Ⅰ型糖尿病：替代治疗初始剂量可按0.5～0.8U/（kg/d），一般不超过1.0U/（kg/d）b.Ⅱ型糖尿病：补充治疗或替代治疗开始就单用胰岛素，初始剂量可按0.3～0.5U/（kg/d）计算。若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，考虑到口服降血糖药物在体内的蓄积作用，初始剂量可0.2~0.3U/（kg/d），每日初始剂量一般不超过20U。联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小0.1～0.2U/（kg/d）。c．替代治疗方案的选择早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70％NPH覆盖白天，晚餐前1/3日剂量左右30R或50R(注意NPH量)适应症：Ⅰ型DM-尚存部分内生胰岛功能Ⅱ型DM-自我监测及知识性好讲述胰岛素临床应用，板书并穿插实例，10分钟(教案续页）基本内容辅助手段和时间分配d．Ⅱ型糖尿病胰岛素补充治疗继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)⑤副作用低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人皮下脂肪营养不良胰岛素过敏（IgE介导的局部反应）高胰岛素血症胰岛素抗药性胰岛素水肿：数日内可自行吸收屈光不正：2~4周自愈体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见6.单组分人胰岛素DNA重组技术研制，基因工程产品。不良反应、用法和用量见P396。四、口服降血糖药（一）分类重点讲述口服降血糖药分类，板书并穿插实例，10分钟(教案续页）基本内容辅助手段和时间分配针对胰岛素不足的药物1、β细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4、胰岛素促泌剂（1）磺脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）2、双胍类药物3、胰岛素受体激动剂4、L-酪氨酸衍生物5、化学元素针对葡萄糖产生过多的药物1、α-葡萄糖苷酶抑制剂2、糖异生抑制剂常用口服抗糖尿病药物的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（SUs），餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物：双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）：噻唑烷二酮类，双胍类重点讲述，板书并穿插实例，10分钟(教案续页）基本内容辅助手段和时间分配1.胰岛素促泌剂通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果。SU临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂新型降糖药——那格列奈、瑞格列奈苯甲酸类衍生物（1）磺脲类药物①常用的磺脲类药物药名mg/片用量mg每日服药次数半衰期小时作用时间甲磺丁脲50015002-33～286-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-310～1212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-31～28-10格列美脲1，2，31-615～924②磺脲类药物的降糖机制a．胰腺内作用机制：促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子（Ｋ+ＡＴＰ）通道关闭，是刺激胰腺β细胞释放胰岛素的主要机制；b．胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。(教案续页）基本内容辅助手段和时间分配③磺脲类药物适应症可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）；FPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。④磺脲类药物使用方法适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用⑤禁忌症Ⅰ型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；Ⅱ型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。重点讲述口服降血糖药物应用，板书并穿插实例，10分钟(教案续页）基本内容辅助手段和时间分配⑥副作用低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。体重增加其他不良反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹对心血管系统的可能影响：影响缺血预适应缺血性预适应：是心脏自身保护的一种重要功能