乳腺癌的治疗

第七篇乳腺癌的治疗放射治疗在乳腺癌综合治疗中的地位多学科综合治疗是乳腺癌治疗的基本原则，它包括放射诊断、病理科、外科、肿瘤内科和放射肿瘤科医师的参与，为患者确定最合理的治疗策略。放射治疗与外科相辅相成，是乳腺癌局部治疗的一项极其重要的手段。利用射线治疗乳腺癌已有一个多世纪的历史了，但真正在技术上成熟是在20世纪50年代Co60、高能X线和近距离治疗发展以后。一方面，放射治疗设备的改进，放射生物和放射物理的进展不断促成技术上的完善；另一方面随着对乳腺癌生物学行为认识的进展，放射肿瘤科医师对于放射治疗在乳腺癌综合治疗中的地位的认识也在不断进步。从综合治疗的整体观出发，放射治疗在乳腺癌治疗中的主要目的包括以下方面：一、早期乳腺癌保乳手术后的根治性放疗，是乳房保留治疗不可或缺的部分。放射治疗不仅将局部复发率降低了2/3，而且照射技术直接影响乳房的美容效果和患者生存质量。二、I、II期患者选择性的乳房切除术后胸壁和区域淋巴结的术后放疗，可有效降低局部复发率，并在一定程度上提高生存率。三、局部晚期患者综合治疗的必须手段之一。四、局部区域性复发患者的放射治疗，是重要的补救性治疗措施。五、转移性患者的姑息性放疗，如骨转移患者的止痛，预防病理性骨折及脊髓压迫；脑转移患者降低颅内高压，缓解转移灶引起的神经定位症状；胸壁溃破性复发灶的止血等，改善患者在带瘤生存期内的生存质量，并延长部分患者的生存时间。（摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:199.）早期浸润性乳腺癌的放射治疗一、乳房保留治疗I、II期浸润性乳腺癌的治疗方法包括两个选择：乳房保留治疗或乳房改良根治术（可伴乳房重建），然后根据各项临床、组织学和生物学的指标决定辅助治疗。乳房保留治疗的可行性研究始于20世纪50年代。在20世纪70年代以后，不论手术还是放射治疗都已形成了有严格剂量学质量保证体系的技术规范，在此基础上开始了大规模的临床前瞻性随机研究。这些研究结果的发表，证明在适应症合适的前提下，乳房保留手术加上术后放疗获得了与根治术相似的局部控制率和长期生存率，早期浸润性乳腺癌的治疗原则从先前的根治术和改良根治术为主逐渐向以乳房保留为主过渡。目前在美国，约50%的I、II期乳腺癌接受乳房保留治疗。尽管在入组条件、手术和放疗的技术方法和系统治疗方案方面存在着一定的差异，米兰I期、IGR*13、NSABP-B06、NCI*、EORTC10801、DBCG82TM等6项研究的结果是相当一致的，即乳房保留治疗与根治术或改良根治术相比，无论是局部复发率(除外EORTC结果)、远处转移率还是总生存率都没有显著差异。除了上述的六项大型随机研究以外，还有大量的前瞻性临床II期研究和回顾性分析都证实了乳房保留治疗在早期浸润性乳腺癌的可行性。总体而言，5年和10年的生存率分别在85%和75%左右，与同期患者乳房切除术的结果相仿。乳房保留治疗平均每年局部复发的机率为1%，10年乳房保留成功率约为90%，其中80%左右得到满意的美容效果。乳房保留治疗和乳房根治术或改良根治术相比，第二原发肿瘤的发生有无增高，尤其是保乳手术以后的放射治疗是否使对侧乳房接受到一定的散射剂量从而引起对侧乳腺癌增加是另一项令人关注的问题。将已发表的研究结果中有关数据作比较，没有发现乳房保留治疗引起第二原发肿瘤的发生率增高。总结这些研究的更新结果，可以证明，早期乳腺癌的乳房保留治疗在技术的成熟和安全性方面已不容置疑。目前需要关注的是关于病人选择、放疗范围和技术进一步优化以及放、化疗的时间配合等细节问题。二、病人的选择规范的乳房保留治疗包括手术切除，达到阴性切缘，并行I、II站腋淋巴结清扫；全乳房+/-区域淋巴结放疗，并根据病理结果决定辅助化疗或内分泌治疗。虽然大部分I、II期乳腺癌患者，尤其是原发灶直径在3cm以下的患者可认为是乳房保留治疗的适应症，然而不同的患者亚群治疗后局部复发的危险性是不同的，这些众多的因素必须在治疗决策制定前得以了解，并向患者作必要的知情解释。当乳房保留治疗可能带来以下不利的结果，包括美容效果差、局部复发危险性高以及放射治疗会引起严重的并发症时，一般推荐患者接受乳房切除。胶原血管疾病，尤其是系统性红斑狼疮和硬皮病，因为放疗以后可能导致严重的纤维化和软组织或骨的坏死，一般被认为是绝对禁忌症。曾经接受过胸部或纵膈放疗、妊娠期乳腺癌亦为禁忌症。后者只有在邻近分娩，可以先期手术，将放射治疗延迟至分娩以后时才可考虑乳房保留。三、放射治疗在乳房保留治疗中的重要意义当乳房保留治疗的长期结果已被证实可以获得与乳房切除术相似的局控率和生存率以后，另一个问题就是，放射治疗是否是乳房保留治疗的必须部分。目前共有6项发表的大型前瞻性研究，比较局部手术后加或不加术后放疗，其结果一致地发现术后放疗大幅度地降低同侧乳房复发率，提高了乳房保留成功率。虽然保乳治疗后的局部复发危险性受一系列预后因素的影响，然而目前为止，尚无法确定哪些患者可以“安全”地免除术后的放射治疗，局部手术加乳腺放疗仍然是公认的乳房保留治疗的标准模式。（摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:204-215.）乳房切除术后放疗的靶区和指征根据乳房切除术后局部区域性复发出现的概率，术后放疗的指征目前有共识也有争议。共识为符合以下条件之一的“高危”患者：原发肿瘤直径≥5cm，胸肌筋膜受侵，腋淋巴结转移数≥4个及手术切缘阳性。照射的靶区应包括胸壁、锁骨上和内乳淋巴引流区。其中内乳淋巴结由于临床复发少见，而放疗对心脏的剂量不可忽略，尤其病变在左侧时，目前有一定的争议。争议集中的是T1-T2腋淋巴结转移数目1-3枚和肿瘤位于内侧象限而腋淋巴结阴性的患者。目前北美和欧洲各有一项大型前瞻性多中心研究在进行中，以长期总生存率和乳腺癌特异生存率为基本研究目的，试图在现代以阿霉素为主的化疗方案基础上，通过大量病例数的积累，在不干扰系统化疗和/或内分泌治疗的基础上，探讨在以上两种临床情况下区域淋巴结照射，是否对总生存率有益处。（摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:204-215.）放射治疗与辅助化疗的时间配合放射治疗与化疗的时间配合有以下模式：首先化疗，随后放疗；首先放疗，随后化疗；放疗与化疗同时进行以及化疗、放疗交替呈“三明治”形式。它们分别基于不同的理论基础：手术以后辅助化疗延迟可能会增加远处转移的发生率；而术后放疗的延迟可能导致局部控制率的下降。辅助化疗和放疗的时间配合问题的答案不应该是唯一的。根据目前可以获得的临床证据和经验，当手术切除完整，患者具有辅助化疗指征，建议首先化疗，但放疗开始时间最迟不宜超过术后20周；如果切缘阳性，最合适的选择是重新行手术切除直至获得满意的阴性切缘。当患者拒绝第二次手术，以致局部控制的迫切性更高时，建议首先开始术后放疗。部分临床研究还在进行中，也许目前的主流意见会随着新的研究结果而改变。（摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:204-215.）新辅助化疗应用于早期浸润性乳腺癌一、理论基础新辅助化疗应用于早期可手术乳腺癌是基于以下理论：首先，使一部分初始病期不具备乳房保留治疗条件的肿瘤通过满意的降期获得乳房保留治疗可能性；其次，早期治疗隐匿性转移灶，以期降低远处转移发生率；再次，新辅助化疗对原发灶的疗效可以衡量肿瘤的化疗敏感性以及决定辅助化疗方案是否需要变更；最后，新辅助化疗的疗效可作为一项重要的预后指标。二、新辅助化疗和乳房保留治疗乳房保留率是新辅助化疗研究的一个重要目的。众多的II期临床研究结果亦显示了新辅助化疗在早期可手术乳腺癌治疗中的意义主要体现在约2/3因原发肿瘤体积过大而必须接受乳房切除术的患者通过有效的病灶退缩从而获得乳房保留治疗。与无诱导化疗的乳房保留治疗相比，该部分患者的局部复发率相似或略为增高。手术技巧，尤其是外科医师对肿瘤范围的确切评估是影响新辅助化疗后乳房保留治疗局部复发率的主要因素，因为化疗以后肿瘤的退缩是向心性的或者在原发灶范围内仍然广泛残留亚临床病灶，目前病理科医师尚不能明确回答，所以切除的范围必须个体化。有外科医生将化疗前肿瘤作纹身标记等可提高手术切除的完整性和准确性。钼靶片上的恶性微灶钙化必须包括在手术范围内。部分研究使用诱导化疗加单纯放疗治疗I-II期乳腺癌。Jacquillat等报告112例经诱导化疗获得完全缓解的II期患者在单纯放疗后的5年局部复发率为13%；Avril等报告初始病灶3cm以上患者中5年局部复发率为27%。虽然接受单纯放疗都是经诱导化疗获得了完全或近乎完全缓解的患者，然而相应的局部复发率仍然高于经手术的有肿瘤残余的患者。对单纯放疗患者，给予的剂量较高，常规为全乳腺50Gy常规分割外照射后肿瘤床加量20-37Gy，乳房后期纤维化和乳腺变形比例亦较高。总之，新辅助化疗用于早期可手术乳腺癌可以提高乳房保留比例，同时，目前没有发现在无病生存率和总生存率方面的改善。三、新辅助化疗后术后放疗指征的掌握新辅助化疗应用于可手术乳腺癌导致肿瘤的降期是显著的，文献报导临床原发灶客观有效率在75%左右，完全缓解率在19-57%，约3%-10%的患者获得病理完全缓解。腋淋巴结也获得不同程度的降期。由于乳房保留手术以后放射治疗的地位是不容置疑的，所以新辅助化疗以后术后放疗指征的争议主要体现在乳房切除的术后预防性照射和乳房保留手术后区域淋巴结的照射指征方面。新辅助化疗的降期作用使得术后病理结果低估了复发和转移的实际危险性，所以根据此时的病理结果来指导术后放疗肯定是不恰当的。反之，如果将新辅助化疗组的患者按照初始病期和常规治疗患者配对分析，发现两者的局部区域性复发率相似。在这一领域还有许多争议没有解决，目前的没有统一的规范，建议是综合考虑肿瘤的初始病期和新辅助化疗的降期程度。（摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:215-216.）局部进展性乳腺癌的放射治疗局部进展性乳腺癌包括可手术的IIB期(T3N0)和IIIA期(T1-2N2和T3N1-2)，不能手术的IIIB期(T4N1-3或T1-3N3)。一、可手术的局部进展性乳腺癌的放射治疗可手术的进展性乳腺癌传统的治疗原则为乳房改良根治术和系统化疗和/或内分泌治疗家术后放疗。手术、辅助化疗和术后放疗的综合治疗获得了85%-95%的局部控制率，10年生存率在40%-45%之间。术后胸壁和淋巴引流区的放疗在降低局部复发乃至提高无病生存率和总生存率方面有很重要的作用。二、不可手术的局部进展性乳腺癌的放射治疗IIIB期乳腺癌包括皮肤直接侵犯或卫星结节，胸壁固定，腋淋巴结固定或内乳淋巴结转移，无一期手术指征。以阿霉素为主的诱导化疗是治疗的首选，在2/3的患者可获得足够的肿瘤部分退缩，低于10%的患者可获得完全退缩，这些患者都可获得手术机会。诱导化疗的疗效是重要的预后因素。三、炎性乳腺癌的放射治疗炎性乳腺癌发病率在不同地区差异很大，一般占所有乳腺癌的1-6%，但在部分地域其比例明显高于平均水平。为国际抗癌协会UICC分期的T4d，IIIB期，诊断标准以临床为主，根据UICC的定义：乳腺皮肤广泛硬化增厚，伴丹毒样红肿边缘，一般周围无明确肿块。组织学表现一般为浸润性导管癌，SBR三级，真皮淋巴管广泛癌栓是其特征，可通过活检证实，但当临床已有典型体征时，活检不是诊断的必须要求。炎性乳腺癌具有进展迅速，预后差的特点，17%-36%的病例在诊断时已有远处转移，未经化疗的手术结果显示腋淋巴结侵犯率达78%-100%，所以治疗原则必须以系统化疗开始，有效率在30%-97%。一般以蒽环类药物为主。诱导化疗的疗效是重要的预后因素。在诱导化疗有效的病例中，乳房切除+术后放疗获得了最佳的局部控制率和无病生存率。Fowble和Glover报道诱导化疗加乳房切除治疗38例炎性乳腺癌，5年局部复发率仅为8%。由于乳房切除后加术后放疗的复发率仍然较高，在化疗疗效良好的患者中在16%以上，在化疗反应差者超过30%，近年有作者探讨增加