中枢系统药物.

中枢神经系统用药任课教师：汪珊日期：2015年11月16日中枢神经系统(CNS)递质乙酰胆碱AChγ-氨基丁酸GABA多巴胺DA5-HT学习内容•局麻药的给药方法及常见药物的特点•镇静催眠药地西泮的药理作用，临床应用及不良反应与注意事项•抗癫痫药和抗震颤麻痹药的常见药的作用，作用机制，临床应用及不良反应•氯丙嗪的药理作用，临床应用，不良反应与用药护理。•吗啡的作用，不良反应与用药护理•解热镇痛抗抗炎药的药理作用，阿司匹林的作用，应用，不良反应及用药护理。•尼可刹米和咖啡因的作用，应用及不良反应•18世纪，欧洲医生已发现一些挥发性液体或气体，可作为外科手术的全身麻醉药。1842年开始使用乙醚，麻醉期清晰，有阵痛和肌松作用，但易燃、易爆、不易控制麻醉深浅。1844年，开始用氧化亚氮（笑气），阵痛作用较好，但麻醉作用较弱，常与其他全麻药合用，1847年氯仿用于手术，但使用后会使病人肝硬化，毒性大，已禁用。麻醉药全身麻醉吸入性麻醉药静脉麻醉药局部麻醉酯类普鲁卡因等酰胺类利多卡因等[概念]：局麻药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经动发生和传导的药物。[特点]：1、在意识清晰的条件下引起局部痛觉暂时消失；2、对各类组织都无损伤性影响。局麻药对神经、肌肉的麻醉顺序为：痛、温觉纤维触、压觉纤维中枢抑制性N元中枢兴奋性N元植物N运动N心肌血管平滑肌胃肠平滑肌子宫平滑肌局部麻醉方法•1、表面麻醉:将穿透力强的局麻药涂于粘膜表面，使粘膜下感觉神经末梢麻痹。可用于鼻、咽、喉、眼及尿道等粘膜部位的手术。•2、浸润麻醉：将药液注入皮下或手术切口部位，使局部感觉神经末梢被麻醉。常用于浅表小手术。•3、传导麻醉（阻滞麻醉）：将药液注射于神经干周围，阻断神经传导，使该神经所支配的区域被麻醉。常用于四肢及口腔手术。•4、蛛网膜下腔麻醉（腰麻、脊髓麻醉）：将药液注入蛛网膜下腔，使该部位的脊神经被麻醉。常用于下腹部及下肢手术。•5、硬脊膜外麻醉（硬膜外麻）；将药液注入硬脊膜外腔，使该处神经干麻醉。适用范围广，可用于颈部至下肢的手术。特别适用于上腹部手术。特点：1、毒性较小，水溶液不稳定，不耐热；2、穿透力差,只作注射用药；3、作用时间短(0.5~1h)；4、临用前应加入少量AD，目的是延长局麻药作用时间和减少不良反应。用途：1、用于浸润麻醉、传导麻醉、腰麻、硬膜外麻；2、用于损伤部位的局部封闭。常用局麻药比较局麻药利多卡因丁卡因布比卡因作用特点穿透力大，约为穿透力更大，穿透力大，约为普鲁卡因的1.5~2为普鲁卡因的利多卡因的4~5倍10倍倍持续时间1.5～2h2～3h5～10h毒性较普鲁卡因较普鲁卡因大较大，与丁卡大10-15倍，发生因相当或略逊。率高。用途可用于各种局麻表面、传导、腰浸润、传导、硬方法，抗心律失麻、硬膜外麻醉膜外麻醉常镇静催眠药1、镇静药：对CNS抑制较浅，消除燥动不安，恢复安静情绪的药物。2、催眠药：对CNS抑制较深，诱导病人入睡或改善睡眠状态的药物。3、镇静催眠药：抑制CNS，引起病人安静或近似生理睡眠的药物。兴奋抑制AchGABA正常：兴奋与抑制平衡兴奋Ach抑制GABA病理情况下：兴奋与抑制失衡二、睡眠生理可分两种时相：1、非快动眼睡眠（NREMS）2、快动眼睡眠（REMS)理想的镇静催眠药应除了能缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间外，还必须保证对REMS和NREMS时相没有或较少干扰。但现有的镇静催眠药（新型催眠药除外）大多主要延长倦睡期（Ⅰ）和浅睡期（Ⅱ），因此都不可避免地会产生停药后REMS的“反跳”，从而引起多梦、恶梦，甚至加重心血管疾病的症状，并造成停药困难。加之多数催眠药久用，还会产生耐受性和依赖性.可分为为倦睡期（Ⅰ）、浅睡期（Ⅱ）、中睡期（Ⅲ）和深睡期（Ⅳ），其中Ⅲ、Ⅳ期脑电波呈现同步化慢波，故又称为慢波睡眠（SWS）。SWS与大脑皮层休息、肌肉和体力活动的恢复、躯体的生长发育、生命物质的补充等都有着非常重要的关系。特点为眼球转动活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛。此时脑电波呈现去同步化快波，故又称为快波睡眠（FWS）。REMS与脑和智力发育、学习记忆和躯体疲劳的恢复等有关。镇静催眠药苯二氮杂卓类地西泮巴比妥类巴比妥水合氯醛类水合氯醛地西泮（Diazepanum，安定【体内过程】1、口服吸收好，im吸收不规则，iv可快速显效；2、与血浆蛋白结合率高，分布容积大；3、主要经肝药酶代谢，代谢产物仍具活性。老年人、饮酒及肝功能不全的患者，t1/2都可显著延长。4、该药还易通过胎盘，并可经乳汁排泄，所以对胎儿及新生儿可产生明显影响，应予以注意。【作用和用途】1、抗焦虑作用主要用于焦虑症。2、镇静催眠作用用于失眠症、术前镇静、麻醉前给药。特点：①对FWS稍小影响，停药后少出现“反跳”多梦现象；②耐受性、成瘾性较小；③大剂量也不易出现麻醉和中枢麻痹；④安全范围大，副作用小。3、抗惊厥、抗癫痫作用用于破伤风、小儿高热、子痫等引起的惊厥，癫痫持续状态首选安定4、中枢性肌松作用用于肌肉痉挛、腰肌劳损及肌僵直。【作用机理】GABA是中枢神经系统内重要的抑制性递质，GABAA受体是脑内主要的GABA受体，该受体与氯通道偶联，又称为GABAA受体-氯通道复合物，在其周围有GABA、苯二氮卓类、巴比妥类等化合物作用的结合点。当GABA激活GABAA受体后，可使氯通道开放，大量Cl-流入细胞膜内而发生超极化，使神经细胞兴奋性降低，引起中枢抑制作用苯二氮卓类药物可促进GABA与GABAA受体的结合，并导致氯通道开放的频率增加，从而加强GABA的中枢抑制效应，产生镇静催眠作用【不良反应】1、安全范围大，发生严重后果少。2、治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等，长效类更易发生。大剂量偶致共济失调。3、长期用药产生耐受性，需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾，停药出现反跳和戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤）。程度比巴比妥类轻。4、过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。5、同时应用其它中枢抑制药（吗啡、乙醇等）可增强毒性。可透过胎盘屏障和随乳分泌，孕妇和哺乳妇女忌用。重症肌无力患者忌用。巴比妥类【药物分类】长效苯巴比妥6-8h原型经肾排出中效戊巴比妥、异戊巴比妥3-6h主要肝内破坏短效司可巴比妥2-3h主要肝内破坏超短效硫贲妥1/4h全部肝内破坏【药理作用】巴比妥类为普遍性中枢抑制药，剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉及呼吸麻痹等作用。1、镇静、催眠作用：现已少用于失眠症。特点：⑴缩短FWS，久用停药后可出现反跳现象；⑵不易唤醒，有后遗反应；⑶成瘾性，耐受性较大；⑷可引起麻醉；⑸毒性大，安全范围小。2、抗惊厥：常用苯巴比妥，用于小儿高热、破伤风、子痫、脑炎及中枢兴奋药中毒引起的惊厥。3、麻醉和麻醉前给药：⑴麻醉：静脉麻醉和诱导麻醉，用硫喷妥钠；⑵麻醉前给药：常用苯巴比妥。4、抗癫痫：常用苯巴比妥治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。【不良反应】1、后遗反应“宿醉”：次晨出现头昏、乏力、精神不振、嗜睡等2、反复用药有耐受性。肝药酶诱导作用，巴比妥类药物可加速自身或其他药物，如皮质激素、苯妥英钠、香豆素类等的代谢。3、依赖性：停药后出现戒断症状。4、急性中毒：深度昏迷，呼吸抑制，反射减弱或消失，血压下降，休克。水合氯醛（Chloralhydrate）作用特点：1、催眠作用快而可靠，维持时间较长；2、不影响FWS，停药后无反跳现象；3、大剂量有抗惊厥作用；4、对胃肠道有强刺激作用；5、久服也可引起耐受性、成瘾性；6、大剂量对心脏有抑制作用。抗癫痫药和抗震颤麻痹药1、癫痫：大脑局部神经元异常高频放电并向周围正常组织扩散所引起的反复发作的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。2、癫痫类型:局限性发作和全身性发作（小发作、大发作、精神运动性发作、癫痫持续状态）3、常用抗癫痫药有苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类等苯妥英钠（PHT，大仑丁）【体内过程】口服吸收不规则，不宜im；有明显的个体差异；主要经肝药酶代谢，消除速率与血药浓度有关，为药酶诱导剂。【作用机制】降低细胞膜对Na+、Ca++的通透性，抑制Na+、Ca2+内流，从而抑制高频反复放电，稳定神经元的膜电位，降低其兴奋性。【作用与用途】1、抗癫痫：为治疗大发作的首选药，对小发作无效。2、抗中枢性痛症：用于三叉神经痛、坐骨神经痛、舌咽神经痛3、抗心律失常【不良反应】1、口服可引起胃肠道刺激反应，静注可致静脉炎。2、齿龈增生：刺激胶原组织增生，按摩牙龈可使之降低。3、影响骨骼：肝药酶诱导剂→维生素D代谢加速→缺钙。4、神经系统反应：眼球震颤、共济失调、复视、精神错乱5、过敏反应：皮疹、发热。6、造血系统反应：致叶酸吸收及代谢障碍，常见巨幼红细胞贫血。7、抑制心血管：iv过快引起房室传导阻滞、心肌抑制及血压下降。8、其他：引起男性乳房增大、女性多毛症及淋巴结肿大，也具有致畸的作用。久服骤停可使癫痫发作加剧。苯巴比妥用于除小发作外的各型癫痫。但不作为首选药（中枢抑制作用明显）。卡马西平（酰胺咪嗪）广谱抗癫痫药，也是治疗大发作和部分发作的首选药之一，对其他类型的癫痫也有效。乙琥胺为治疗小发作的首选药，对其他类型发作无效。丙戊酸钠对各型癫痫均有效，对小发作优于乙琥胺，但对肝脏毒性大，对胎儿有致畸。苯二氮卓类药地西泮：为治疗癫痫持续状态的首选药。硝西泮：对阵挛性发作、小发作有良效。氯硝西泮：对各型癫痫均有效，尤对小发作、阵挛性发作为佳。抗癫痫药的选用控制癫痫大发作，苯妥英钠首选药。精神运动性发作，卡马西平是主药。小发作选乙琥胺，持续状态推安定。抗震颤麻痹药•帕金森病（PD）是锥体外系运动功能失控性疾病。•病因：黑质-纹状体缺乏多巴胺所致•抗帕金森病药的作用原理①增加多巴胺含量②阻断胆碱受体•抗帕金森病药分类①拟多巴胺药：左旋多巴、卡比多巴②中枢性抗胆碱药：苯海索左旋多巴药理作用与用途•1、抗帕金森病可缓解症状，对肌肉僵直和运动困难较好，对肌肉震颤较差。特点：①显效缓慢②疗效与剂量和疗程有关③对抗精神病药引起的锥体外系症状无效•2、治疗肝昏迷药后3～4h即可使患者从昏迷转变为清醒，但不能根治。不良反应•1、胃肠反应偶见溃疡穿孔，出血溃疡病慎用。•2、心血管反应治疗初期1/3出现体位低血压。心律失常---与兴奋β受体有关。•3、中枢N系统症状•①不自主异常运动（张口，伸舌，皱眉，头部扭动等）②“开-关”现象•4、精神障碍：•不安、焦虑、激动、失眠等金刚烷胺作用特点:快：用药数天即可获最大疗效弱：左旋多巴而苯海索短：连续用药6～8周，疗效逐渐减弱。用于：不能耐受左旋多巴的帕金森病人溴隐亭•原理：•激动结节漏斗部和黑质-纹状体通路的DA受体。用于治疗帕金森病，疗效与左旋多巴相近。•应用：•1、抗帕金森病•2、减少催乳素和生长激素的释放。用于：停乳或催乳素分泌增多症苯海索•原理：•阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体Ach的兴奋作用•用途：•①不能耐受左旋多巴不良反应的患者•②抗精神病药引起的锥体外系症状•③轻症患者抗精神失常药抗精神失常药：能够治疗精神失常的药物。根据临床用途，分四类：抗精神病药、抗躁狂症药、抗抑郁症药及抗焦虑症药A精神分裂症B躁狂症C抑郁症D焦虑症以思维障碍、情感障碍为最常见，临床表现为病人思维缺乏逻辑性，语言不连贯，还出现各种幻觉、妄想。治疗以氯丙嗪为代表。表现为情绪高涨，思维亢进，联想丰富，语言增多等。治疗以碳酸锂为代表。表现为情绪低落，语言减少，消极厌世，甚至企图自杀。治疗以丙咪嗪为代表。表现为紧张、焦虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍等。治疗以安定为代表。抗精神病药吩噻嗪类氯丙嗪硫杂蒽类氯普噻吨丁酰苯类氟哌啶醇其他五氟利多氯丙嗪（Chlorpromazine）又称冬眠灵（Wintermin）【体内过程】（1）口服吸收不规则；（2）高亲脂性，易透过血脑屏障；（3）主要经肝药酶代谢；（4）主要经肾排泄；（5）剂量需个体化。【药理作用】主要是阻断DA-R，另外还阻断α-R和Ｍ-R。一、对中枢神经系统的作