chapter10-医学细胞生物学

第十章细胞的增殖细胞增殖（cellproliferation）——通过细胞分裂来获得与母细胞具有相同遗传特性的子细胞，并使细胞数目增加的过程。第一节细胞增殖方式一.无丝分裂（amitosis）㈠定义——是一种细胞核和细胞质直接分裂的方式。也称直接分裂。㈡具有无丝分裂的细胞类型单细胞生物（常见）高等哺乳动物高度分化细胞创伤修复细胞病理代偿细胞㈢过程㈣特点：遗传物质不一定均等分配。二.有丝分裂（mitosis）㈠也称间接分裂，是真核细胞增殖的主要方式。㈡分期：前，中，后，末。㈢特点：分裂过程中形成有丝分裂器，确保将复制后的染色体精确地分配到两个子细胞中去。中心粒星射线着丝点丝赤道板染色体有丝分裂器中心球极丝自由丝中心体G2OFINTERPHASEPROPHASEPROMETAPHASECentrosomes(withcentriolepairs)Chromatin(duplicated)EarlymitoticspindleAsterCentromereFragmentsofnuclearenvelopeKinetochoreNucleolusNuclearenvelopePlasmamembraneChromosome,consistingoftwosisterchromatidsKinetochoremicrotubuleNonkinetochoremicrotubulesMETAPHASEANAPHASETELOPHASEANDCYTOKINESISSpindleMetaphaseplateNucleolusformingCleavagefurrowNuclearenvelopeformingCentrosomeatonespindlepoleDaughterchromosomesThestagesofmitosis.三.减数分裂（meiosis）㈠是有性繁殖的有机体成熟时，在生殖细胞中发生的特殊分裂方式。也称成熟分裂。㈡过程㈢特点：在分裂过程中，DNA复制一次，细胞分裂两次，结果染色体数目减半。减数分裂与有丝分裂的比较第二节细胞周期（cellcycle）——连续分裂的细胞从前一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的过程。一.细胞周期的划分G1期（DNA合成前期）间期S期（DNA合成期）（interphase）G2期（DNA合成后期）前期（prophase）分裂期中期（metaphase）（M期）后期（anaphase）末期（telophase）二.细胞周期时间（cellcycletime）——每一次细胞周期所需要的时间。在细胞周期时间中，S+G2+M的时间变化小，G1时间差异可能很大。例——小鼠食管上皮细胞TC=115hr，TG1=103hr，TS+G2+M=12hr小鼠十二指肠上皮细胞TC=15hr，TG1=6hr，TS+G2+M=9hr一般说来，T间期》TM，在间期中，TG1最长，变化较大，TS较长，TG2较短。TC主要取决于TG1。三、细胞周期各时相的特点※（一）G1期（DNA合成前期）：1.制造产生三种RNA及核糖体,RNA及蛋白质的合成处于高水平。2.合成DNA复制所需要的前体物质和酶类,如脱氧核苷酸和胸苷激酶等。3.有丝分裂抑制因子、cAMP的含量明显升高。G1期的控制点——R点由于R点的控制，细胞进入G1期后，可能出现三种前途——⒈增殖细胞——也称周期细胞，能通过R点进入S期。如生殖腺细胞，骨髓细胞⒉不再增殖细胞——也称终端分化细胞。如神经细胞，心肌细胞。⒊暂不增殖细胞——也称G0期细胞。如肝细胞，某些免疫淋巴细胞。（二）S期S期：是从DNA合成开始到DNA合成结束的全过程。1.进行DNA的复制2.不断合成新的Pr，如与DNA复制相关的酶及组蛋白等。（三）G2期G2期是从DNA合成结束到分裂期开始前的阶段。1.为细胞分裂准备物质条件。2.加速合成新的RNA和蛋白质,其中最主要的是合成有丝分裂因子和微管蛋白等有丝分裂器的组分。MG1G2SR点RNAProDNA聚合酶↑DNA组蛋白RNAProPMAT三细胞周期各时期的动态四、细胞周期的调控1960sLelandHartwell从芽殖酵母分离出几十个与细胞分裂有关的基因(celldivisioncyclegene，CDC)提出了checkpoint（细胞周期检验点）的概念1970sPaulNurse等人以裂殖酵母为实验材料，同样发现了许多细胞周期调控基因，如：裂殖酵母cdc2、cdc25的突变型芽殖酵母细胞周期Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂；Wee1表达不足，细胞很小就开始分裂了1983年TimothyHunt首次发现海胆卵受精后，在其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M结束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名为周期蛋白(cyclin)。1988年M.J.Lohka纯化了爪蟾的MPF，经鉴定由32KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化。PaulNurse（1990）进一步的实验证明P32是CDC2的同源物，P45是cyclinB的同源物。2001年10月8日美国LelandHartwell、英国PaulNurse、TimothyHunt细胞周期调控机理的研究荣获诺贝尔生理医学奖。MPF=CDC2+CyclinB2001年诺贝尔生理医学奖获得者（一）细胞周期基因细胞增殖的周期现象是由于基因按一定顺序进行基因表达的结果细胞分裂周期基因（celldivisioncyclegenes，cdc）在细胞周期的不同阶段，形成不同的基因产物（酶、受体、载体等功能性蛋白质）调节代谢进程，以控制细胞的增殖。在酿酒酵母中已确定了一些cdc基因表达的顺序及其可能起的作用。（二）细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)CDK分子的含量在细胞周期中是恒定的，但它的活性却受周期蛋白的调控。目前发现的CDK在动物中有7种。（三）细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKinhibitor，CKI）对细胞周期起负调控作用。CKI分两大家族：①Ink4(Inhibitorofcdk4)，如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特异性抑制cdk4·cyclinD1、cdk6·cyclinD1复合物。②Kip(Kinaseinhibitionprotein)：包括P21cip1(cyclininhibitionprotein1)、P27kip1(kinaseinhibitionprotein1)、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性。P21cip1抑制CDK和PCNAP21cip1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA结合，直接抑制DNA的合成。（四）周期蛋白Cyclin在细胞周期中周期性地产生和降解的蛋白质，从而周期性地与CDK分子结合并调节CDK的活性目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种。G1-S期，cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期。G2-M期，cyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。Cyclin的周期性变化CyclinD与CDK结合使Rb释放结合的转录因子E2F（五）细胞周期检验点细胞周期的运行，是在一系列检验点（checkpoint）的严格检控下进行，当DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。四个主要的检验点（六）生长因子对细胞增殖的影响生长因子（growthfactor）是存在于生物体不同组织中的一类高分子多肽物质。目前发现的生长因子达几十种，如表皮生长因子（EGF）神经生长因子（NGF）等生长因子的作用机理生长因子的信号通路主要有：ras途径，cAMP途径和磷脂酰肌醇途径。如通过ras途径，激活MAPK，MAPK进入细胞核内，促进细胞增殖相关基因的表达。生长因子的作用机理