个体化用药

1、人CYP2C19基因分型检测【优势】：准确、快速、简便、灵敏、防污染【适用科室】：心内科、神经内科、血液科、血管外科、精神科、消化科1.临床意义：细胞色素P450（CytochromeP450,CYP）同功酶也称药酶,是体内药物代谢的主要酶系,CYP2C19基因编码的S-美芬妥英羟化酶是其重要成员。CYP2C19酶的遗传多态性使不同个体间酶活性存在显著不同。CYP2C19基因存在至少18种基因多态性，其中*2型和*3型是中国人群中最常见的两种等位基因型,分别为CYP2C19基因c.681GA和c.636GA的点突变。这些点突变引起CYP2C19基因编码的酶活性丧失,代谢底物的能力减弱,从而引起相关药物代谢的个体化差异,导致相关药物对于不同患者的疗效明显不同。经由S-美芬妥英羟化酶代谢的临床常用药物包括氯吡格雷、伏立康唑、质子抑制剂类药物、抗抑郁类药物、以及抗癫痫类药物等。通过检测患者CYP2C19基因型，判断患者代谢速率类型,合理调整用药剂量,是提高相关疾病治愈率,减少毒副作用的有效途径。CYP2C19基因型与代谢类型及药物关系代谢类型基因型相关药物快*1/*1(636GG,681GG)血小板聚集抑制剂：氯吡格雷；质子泵抑制剂：奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑；中*1/*2(636GG,681GA）中*1/*3(636AG,681GG)抗抑郁药：氟西汀，西酞普兰，艾司西酞普兰，阿米替林，氯米帕明，丙咪嗪，吗氯贝胺，曲米帕明，依替唑仑；抗癫痫药：安定，氯巴占，苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸；抗肿瘤药：环磷酰胺；抗疟疾药：氯胍；抗真菌药：伏立康唑；孕激素：黄体酮等慢*2/*2(636GG,681AA)慢*2/*3(636AG,681AG)慢*3/*3(636AA,681GG)2.CYP2C19基因多态性个体化用药业界对CYP2C19的基因多态性与药物代谢的关系有着广泛研究，大量证据表明CYP2C19的基因多态性与药物的个体差异有着密切的联系。美国FDA已经规定在氯吡格雷等多种药物的包装上加上“Blacklabel“，建议在用药前检测CYP2C19的基因型。图A：在接受氯吡格雷治疗的1459例研究中，由于心血管病、心肌梗塞或中风等引起的死亡事件在CYP2C19突变者中为12.1%，而在野生型中为8.0%（携带者的HR：1.53；95%CI，1.07-2.19）图B：在1389位接受PCI（经皮冠状动脉支架术）的患者中，确定的或可能形成支架血栓的患者在CYP2C19突变者中为2.6%，在野生型中占0.8%（HR：3.09；95%CI，1.19-8.00）。CYP2CI9基因多态性与氯吡格雷抵抗氯吡格雷是目前使用最广泛的抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的治疗。氯吡格雷是一种前体药物，经肝脏细胞色素P450代谢为有效活性产物才能发挥其药效。美国FDA已要求在波立维包装上附加“黑格标签”方可出售。由于正常剂量的波立维在慢代谢者体内达不到药物应有的疗效，FDA建议药师可以通过检测CYP2C19的基因型来了解患者波立维的代谢能力，对于波立维弱代谢者可给患者选用其它抗凝血药物。CYP2C19基因型与苯妥英及丙戊酸血药浓度关系苯妥英(phenytoin，PHT)是临床上常用的抗癫痫药物。苯妥英代谢受CYP2C9和CYP2C19基因调控，研究显示CYP2C19*2和CYP2C19*3与苯妥英的代谢缺陷关系密切。丙戊酸是临床上常用的抗癫痫药之一，其血药浓度、疗效、不良反应个体差异性很大，是临床需要进行重点监测的药物之一。研究表明，丙戊酸的个体差异性与CYP2C19的基因多态性密切相关。CYP2C19基因多态性与奥美拉唑临床疗效相关性质子泵抑制药(PPIs)体内主要由CYP2C19代谢。CYP2C19基因型与奥美拉唑临床疗效研究发现，奥美拉唑合用阿莫西林等抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者，慢代谢型（PM）和中间代谢型（IM）杂合子愈合率明显高于快代谢型（EM）纯合子。CYP2C19基因多态性与伏立康唑个体差异伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，具有高效低毒的特点。伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。伏立康唑进入人体后，CYP2C19的EM与PM血液浓度差异显著，PM在常规剂量下可能出现毒副反应，应考虑减小剂量；EM和IM应考虑给予常规剂量，根据疗效小幅增、减剂量；给予常规剂量，若EM出现毒副反应或PM疗效不佳时，均应考虑换药。2、人ALDH2基因多态性检测【优势】：准确、快速、简便、灵敏、防污染【适用科室】：心内科、体检科、老年（医学）科1.临床意义本试剂盒用于体外定性检测人ALDH2基因c.1510位点(G/A)核苷酸多态性。人线粒体乙醛脱氢酶ALDH2基因具有遗传多态性，其中与亚洲人群最为密切的是ALDH2基因的c.1510位核苷酸存在G/A多态性。多态性位点为A时（被称为ALDH2*2型），其编码的多肽链第504位氨基酸Glu被Lys取代，引起酶失活。研究表明，临床抗冠心病心绞痛急性发作首选药物硝酸甘油由ALDH2代谢，而其突变体使硝酸甘油代谢速率大大降低，从而无法产生一氧化氮，难以发挥药效。通过检测人ALDH2基因多态性可指导硝酸甘油合理用药。ALDH2基因多态性与硝酸酯酶活性ALDH2基因型硝酸酯酶活性用药建议中国人群发生频率Glu504Glu(*1/*1）100%可用硝酸甘油61%Glu504Lys(*1/*2)8-15%慎用32%Lys504Lys6-7%不用7%(*2/*2)乙醛脱氢酶(ALDH)是乙醇代谢途径中最重要的酶之一。研究发现，突变型基因ALDH2*2的存在能导致ALDH2活力的严重缺失，并与过度饮酒导致的酒精依赖、酒精性中毒、酒精性肝病、消化道癌症等疾病之间存在密切联系。ALDH2基因多态性与乙醛脱氢酶活性ALDH2基因型乙醛脱氢酶活性酒精代谢能力Glu504Glu(*1/*1）100%好Glu504Lys(*1/*2)13%差Lys504Lys(*2/*2)2%很差3、人ADRB1基因多态性检测【优势】：准确、快速、简便、灵敏、防污染【适用科室】：心内科、神内科、妇产科、生殖中心不孕不育门诊、肿瘤科、风湿免疫科1.临床意义本试剂盒定性检测人ADRB1基因Ser49Gly及Gly389Arg多态性。β肾上腺素受体（β-adrenoceptorβ-AR）为肾上腺素受体的一个亚家族。β1受体阻滞药抗高血压病的治疗效果与β1肾上腺素受体Ser49Gly及Gly389Arg多态性突变的基因型相关，美托洛尔对携带不同基因型的高血压患者的疗效存在基因剂量效应，提示β1受体单倍型可作为这类药物抗高血压病疗效的预测因子，临床可根据病人的基因型调整给药剂量，以提高疗效，降低不良反应。2.人ADRB1基因多态性与个体化用药受体基因型用药建议药物名称平均剂量推荐剂量β1受体Arg389Arg突变纯合子美托洛尔25mg/次,2次/日150%阿替洛尔50mg/次,1次/日150%比索洛尔5mg/次,1次/日150%Gly389Arg突变杂合子美托洛尔25mg/次,2次/日100%阿替洛尔50mg/次,1次/日100%比索洛尔5mg/次,1次/日100%Gly389Gly野生纯合子美托洛尔25mg/次,2次/日改用其他药物阿替洛尔50mg/次,1次/日改用其他药物比索洛尔5mg/次,1次/日改用其他药物根据β1肾上腺素受体（ADRB1）基因型组合（diplotypes），两种突变不同组合共分四组，不同组的高血压患者经美托洛尔治疗后的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和平均动脉压（MAP）降低百分率各组显著不同。注：两个主要突变位点为：S49G和R389G，可组合成4组；两个基因都是野生型的患者服用美托洛尔后血压降低最明显。需要降低剂量或换其他药物。4、人CYP2C9与VKORC1基因多态性检测【优势】：准确、快速、简便、灵敏、防污染【适用科室】：心内科、普外科、骨科、老年（医学）科、呼吸科、血液科、神经科、皮肤科1.临床意义本试剂盒用于人CYP2C9基因c.1075位点(A/C)和VKORC1基因（-1639G/A）核苷酸多态性检测。华法林是临床上广泛使用的一种双香豆素衍生物类口服抗凝药。华法林的有效治疗范围较窄且不同个体之间给药剂量存在较大的差异。据估计，服用华法林的患者中，每年有15.2%的人发生出血副作用，其中致命性的大出血占3.5%。不同个体间华法林稳定剂量的差异可达20倍以上。药物基因组学研究表明，华法林的靶酶VKORC1和代谢酶CYP2C9的基因遗传多态性是影响华法林用药剂量差异性的重要因素。而当前确定华法林需求剂量时无法考虑遗传因素的影响，常常造成患者严重的出血并发症。人CYP2C9基因具有遗传多态性，亚型分为*1、*2和*3，其中与亚洲人群最为密切的是CYP2C9基因的c.1075位核苷酸存在A/C多态性。多态性位点为C（CYP2C9*3型）时，酶活性比野生型降低了80%，而CYP2C9*2型等位基因在中国人中极少发现。研究表明，华法林由CYP2C9代谢，而其突变体使华法林代谢速率大大降低，用药个体在使用初期就有较高的出血危险性。华法林是维生素K环氧化物还原酶VKORC1的特异性抑制剂。大量研究发现，VKORC1启动子的基因多态性（-1639G/A）是影响华法林需求剂量中种族差异和个体差异的最主要因素。通过检测人CYP2C9基因和VKORC1的基因多态性可为相关代谢药物的安全给药剂量估算提供参考。2.CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体化用药国内外大量研究已经证明CYP2C9和VKORC1的基因多态性与华法林的剂量密切相关，美国FDA建议在使用华法林前检测CYP2C9和VKORC1的基因型，以保证准确的用药量。美国FDA根据CYP2C9和VKORC1基因多态性建议华法林剂量（mg/day）VKORC1(-1639)CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*2CYP2C9*1/*3CYP2C9*2/*2CYP2C9*2/*3CYP2C9*3/*3GG5-75-73-43-43-40.5-2GA5-73-43-43-40.5-20.5-2AA3-43-40.5-20.5-20.5-20.5-2华法令剂量的计算可以参见：由于中国人群中CYP2C9*2型位点突变极少发生，本试剂盒不检测该位点。5、人HLA-B*5801基因检测【产品优势】：准确、快速、简便、灵敏、防污染【适用科室】：心血管科1.临床意义本试剂盒定性检测病人是否携带HLA-B*5801等位基因。别嘌呤醇是治疗痛风的一线药物，是目前惟一的黄嘌呤氧化酶抑制剂。该药可引起严重副反应，包括Stevens-John综合征(SJS)及中毒性表皮坏死症(TEN)。研究表明，HLA-B*5801等位基因与别嘌呤醇引发的严重皮炎副反应呈现很强的相关性，尤其在汉族人中，高达100%，几乎所有副反应的患者都是HLA-B*5801的携带者，而别嘌呤醇耐受者中只有15%左右的HLA-B*5801携带者。检测HLA-B*5801等位基因可以预防别嘌呤醇引发的SJS或TEN。别嘌呤醇（allopurinol）简介药理作用机制：其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少，血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下的水平，从而防止尿酸结石的沉积，有助于痛风结节及尿酸结晶的重新溶解。HLA-B*5801与别嘌呤醇个体化用药携带等位基因的人,服用降尿酸药别嘌呤醇时,有较高风险会引发免疫反应,因而攻击病人自己的皮肤细胞,造成严重的药物过敏,例如表皮坏死等。2012年美国风湿病学会更新了痛风管理指南，其中建议使用别嘌呤醇前，对严重过敏反应的高危人群，建议进行HLA-B*5801等位基因检测（高危人群包括韩国裔、中国裔汉族、泰国裔）。HLA-B*5