不对称碳碳键的合成

不对称碳碳键的生成碳碳键的生成是有机合成中最主要和最常见的合成反应。不对称碳碳键的合成反应，包括：不对称醛醇缩合反应、不对称α-烷基化反应、Diels-Alder反应和对羰基的催化加成反应四种。R2R1OR1HOR2R1EIOR2R1OHNuR2R1OR3HOOR2R1R2R2R1O-R3HONu-EI++++不对称亲核加成不对称-烷基化不对称醇醛缩合不对称Diels-Alder反应本部分内容提要：1、不对称醛醇缩合反应；2、不对称α-烷基化反应；3、羰基不对称亲核加成反应。一、不对称醛醇缩合反应：主讲专题：1、不对称醛醇缩合反应通式：2、醛醇缩合进行手性控制的方法：3、产物构型判断的一般规律：4、Corey试剂控制反应：1、不对称醛醇缩合反应通式：醛醇缩合反应，又称为Aldol缩合反应，是有机合成中构建不对称C—C键的最简单、同时能满足不对称合成方法学最严格要求的一类化学转化。醛醇缩合反应，既是亲核试剂与亲电的羰基基团（及类似基团）的缩合反应。RR1OR2R3OR1OROHR2R3RR1OHBO-R1RR3R2OR1ORO-R2R3Aldol缩合的基本反应：Aldol缩合的反应机理：碱去质子缩合酸性后处理R1OROHR2R3不对称醛醇缩合反应通式：RHORZOHOROHH3CZOMH3CMM=Li,Mg,Zn,B,Al,Si,Ti,ZrM=Li,B,Al,Si,Sn,Lnroad-1road-22、醛醇缩合进行手性控制的方法：①底物控制法：非手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成(一般在α-位)。②试剂控制法：手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对非手性醛的加成。③双不对称反应法：手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成。对立体化学控制至关重要的参数：（1）烯醇盐或烯丙基金属中取代基部分的空间大小及手性；（2）合适试剂的选用；（3）烯醇化反应的条件；（4）催化剂的手性及与催化剂配位结合的金属元素。3、产物构型判断的一般规律：不对称醛醇缩合反应中，可以生成两个手性中心：毗邻的羟基、甲基的立体化学排列有一对顺式对映异构体A和B，以及一对反式对映异构体C和D。简式结构式见下图：OHOHOHOHABCD（1）顺式烯醇盐或顺式烯丙基金属盐，倾向于产生顺式产物(A或B)；AOHOHB顺式烯醇盐或烯丙基金属盐顺式顺式反式烯醇盐或反式烯丙基金属盐，产生的产物则以反式为主(C或D)；OHOHCD反式烯醇盐或烯丙基金属盐反式(2)产物中，羟基的绝对构型则由烯醇盐或烯丙基金属盐接近羰基底物的方向而定。从Re面进攻时，产物主要是(B)或(D);B反式OHDOH顺式亲核试剂从Re面进攻羰基从Si面进攻时，产物主要是(A)或(C).OHC亲核试剂从Si面进攻羰基OH顺式A反式4、Corey试剂控制反应：Corey手性试剂的基本化学结构见右图：根据五元杂环上两个取代苯基绝对构型的不同，又分为（R，R）型和（S，S）型两种。NBNPhPhArSO2SO2ArBrAr=p-CH3C6H4(a),p-NO2C6H4(b)RR利用Corey手性试剂，通过二乙酮与醛反应，高非对映选择性地得到醛醇加成物：RCHO+Et2CO(R,R)-(b)i-Pr2NEtROHHMeHORCHO产率(%)syn:antie.e.(%)PhCHO9594.2:5.797MeCH2CHO8598:295EtCHO9198:298Corey反应的特点：实验研究显示：当用(R,R)-型催化剂进行醛醇缩合反应时，亲核试剂从Re面进攻羰基；而当使用(S,S)-型催化剂进行醛醇缩合反应时，亲核试剂从Si面进攻羰基。因此，Corey反应中产物的绝对构型是可以预见的。CHOO2NO2NOtBuOHBrOO2NOtBuOOTBSN3HO2NOtBuOHNOHHCHCl2O用Corey试剂合成（R，R）氯霉素+BrCH2COOtBu1）甲苯，-78oC/Et3N2）(S,S)(a),-78oC产率：99%；反/顺=96:41)TBSOTf,CH2Cl22,6-lutidine,96%2)NaN3,DMF40oC,1d,73%二、不对称α-烷基化反应主讲专题：1、不对称α-烷基化反应通式：2、烯醇结构产生的促进剂—碱：3、酰基磺内酰胺体系的应用——α-烷基羧酸和氨基酸的合成。在有机合成中，羰基是构建C—C键的首要官能团，它即可以表现亲电试剂的功能；也可以通过它所衍生的烯醇结构，表现出亲核试剂的功能。本部分内容主要学习羰基化合物衍生的烯醇与烷基卤化物亲电试剂之间的不对称α-烷基化反应。1、不对称α-烷基化反应通式：R2R1EIOR2R1O-EI++不对称-烷基化醛、酮和羧酸及其衍生物是一类具有酸性质子的特殊羰基化合物，可以按照各自的pKa值，采用不同的方法产生烯醇结构。2、烯醇结构产生的促进剂—碱：为了使羰基化合物产生烯醇结构，必须使用Lewis碱作为促进剂。所选用的Lewis碱应该满足以下两个条件：（1）具有足够的碱性，以确保生成烯醇结构所需要的选择性去质子过程；（2）所选用的碱必须是具有空间位阻的，以便阻碍该碱对羰基中心碳原子的亲核进攻。常用的Lewis碱有：LDA：二异丙基氨化锂(Me2CH)2NLiLICA:异丙基环己基氨化锂(Me2CH)(c-C6H11)NLiLTMP：四甲基哌啶锂硅烷基氨化物：(Me3Si)2NM举例说明:抗癫痫新药Pregabalin的合成:Pregabalin为美国Warner-LambertCo.研制的一种新型抗癫痫药物,目前正处于II期临床试验中。该药物的一种重要的手性合成路线中，即采用了不对称α-烷基化，来构建药物手性中心。H2NCH3CH3OHOPregabalinHOCH3CH3OClCH3CH3ONHOOPhCH3NCH3CH3OOOPhCH3BrOCH2PhOSOCl2LDA,THFCHCl3,ref.BuLi,THFNCH3CH3OOOPhCH3OCH2PhOLiOH,H2OHOCH3CH3OOCH2PhOH2NCH3CH3OHOPregabalin3、酰基磺内酰胺体系的应用——α-烷基羧酸和氨基酸的合成：酰基磺内酰胺是一种廉价的手性辅基。在不对称醛醇缩合反应中，应用该体系手性辅基，可以高选择性的得到目标产物。SO2NH举例说明：α-烷基羧酸及相应醇的制备磺内酰胺辅基1，首先与NaH和酰氯衍生物反应，制备得到酰基磺内酰胺2；2经过正丁基锂去质子处理变为中间过渡态3；3在催化剂六甲基膦酰胺(HMPA)存在下，与亲电试剂烷基卤代物反应，得到α-烷基化产物4；4经过重结晶精制后，用LiAlH4还原或用LiOH水解，即可以得到手性产物醇6或羧酸5。SO2NHSO2NCH2R1OSO2NOR1HMLnReXAR2R1HOYMLnR2HalHMPALiAlH4LiOH.H2O2NaH，R1CH2COClAlMe3，R1CH2COOMe或HOR2R1HHOR2R1HO123456举例说明：氨基酸的制备保护的氨基酸2，与磺内酰胺1反应，得到氨基酰基磺内酰胺3—手性氨基酸合成的中间体；3在正丁基锂存在下，与烷基卤代物发生烷基化反应的到5；此时，烷基进攻的方向发生在Si面。为什么？5经过水解和皂化反应脱除保护基后，即可以高对映选择性的得到终产物7。SO2NH1+MeOOCNSMeSMeSO2NONSMeSMeSO2NONHMLnMeSSMeSiXNRNHOSMeSMe（S）XNRNH2.HClHO（S）Me3AlnBuLi86%LiOH含水THF离子交换树脂83~100%HORNH2HO（S）RIHCl溶液234567反应的四个特点：（1）产物的立体化学可以预见。在烷基化反应过程中，亲电烷基（烷基卤代物）的进攻发生在与氮原子上的孤对电子方向相反的面上，一般非对映选择性可以达到98%d.e.。（2）中间产物易于重结晶精制。（3）产物多样化。例如：α-烷基羧酸、相应的手性醇、氨基酸等。（4）辅基可以回收重复利用。三、羰基不对称亲核加成反应主讲专题：1、羰基不对称亲核加成反应通式：2、10-mercaptoisoborneol体系—手性醇的合成：3、烷基金属对羰基化合物的加成。1、羰基不对称亲核加成反应通式：R2R1OR2R1OHNuNu-+不对称亲核加成Nu-=H-，还原反应=C-，加成反应2、10-mercaptoisoborneol体系—手性醇的合成：SHOH1)NaH,DMF2)Br-CH2-CORSOHCH2CROm-CPBASOHCH2CROO还原剂LewisacidSOHCH2CRHOOHCH3CRHOH10-mercaptoisoborneol的制备方法：SO3HOSO2ClOPCl5orSOCl2LiAlH4SHOH中压制备柱拆分SHOH10-mercaptoisoborneolD-camphor-10-sulfonicacid无水乙醚3、烷基金属对羰基化合物的加成：在手性配体存在下，烷基金属化合物对羰基衍生物的亲核加成是有机合成中受到最广泛研究的反应之一。该反应的优点在于：在催化量的手性配体存在下，可以从非手性或潜手性的羰基化合物与非手性的烷基金属反应，得到高对映选择性的产物——醇。反应通式为：R2MHX*-RHRMX*R2MR1R2OR1R2ROMX*R1R2ROMRHX*：质子性辅剂；X*：手性杂原子配体；R2M：烷基金属化合物；M：金属或金属类物。烷基金属化合物的活性顺序：烷基锂（RLi）格氏试剂（RMgX）三烷基铝（R3Al）二烷基铜锂（LiCuR2）二烷基锌（R2Zn）手性质子性配体：常用的手性质子性配体主要有：手性氨基醇衍生物、二胺衍生物、联萘二酚衍生物、特殊羟基衍生物，等等。应用说明：CHOHHOEtEt2Zn+N(CH3)2OH(2mol%)(n_C4H9)3SnON(CH3)2OH(n_C5H11)2Zn(n_C4H9)3SnOH产率97%，98%e.e.S/R=93:7应用举例：抗艾滋病药物efavirenz的合成ClCF3NHOMeOLiPhMeLiONSRClCF3NHMeOOHClONHOCF3抗艾滋病药物efavirenz98~96%e.e.