中国肿瘤生物治疗杂志摇

书书书中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责：辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则，粤责则援圆园园怨，灾燥造援员远，晕燥援圆阅韵陨：员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园园怨援园圆援园圆圆·综述·黑素瘤免疫治疗的研究进展粤凿增葬灶糟藻蚤灶蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣皂藻造葬灶燥皂葬张新伟综述，任秀宝审阅（天津医科大学附属肿瘤医院生物治疗科，天津摇猿园园园远园）［摘摇要］摇黑素瘤是起源于黑素细胞或其母细胞的恶性肿瘤，对放化疗不敏感，一旦远处转移，难以控制，预后极差。黑素瘤因存在很强的免疫源性，一直是生物治疗的研究热点。以往研究发现，蕴粤运、栽陨蕴等过继性细胞以及黑素瘤抗原相关免疫瘤苗等都有一定的治疗效果。近年来随着免疫编辑学说的提出，新一代肿瘤免疫治疗方案，如抗悦栽蕴粤鄄源抗体、针对肿瘤抗原的陨早郧抗体、栽燥造造样受体怨激动剂、白喉毒素辕陨蕴鄄圆融合蛋白等开展了一系列临床试验，并取得了可喜的进步。［关键词］摇黑素瘤；免疫治疗；编辑学说；悦栽蕴粤鄄源；过继性细胞治疗［中图分类号］摇砸苑猿园援缘摇摇摇摇［文献标识码］摇粤摇摇摇摇［文章编号］摇员园园苑鄄猿愿缘载（圆园园怨）园圆鄄园圆园苑鄄园源［基金项目］摇国家自然科学基金资助项目（晕燥援猿园愿园员猿猿怨）。杂怎责责燥则鄄贼藻凿遭赠晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬（晕燥援猿园愿园员猿猿怨）［作者简介］摇张新伟（员怨苑猿鄄），河南省洛阳市人，博士，副主任医师，主要从事肿瘤生物治疗的研究。耘鄄皂葬蚤造：扎曾憎蚤澡岳赠葬澡燥燥援糟燥皂援糟灶通讯作者（悦燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则）援耘鄄皂葬蚤造：扎曾憎蚤澡岳赠葬澡燥燥援糟燥皂援糟灶摇摇黑素瘤在世界范围内发病率逐年升高。尽管多数患者起病体表，易早期发现，通过手术可以控制，但员辕猿病例术后出现复发或远处转移。转移性黑素瘤对放、化疗不敏感，进展快，预后差。目前干扰素鄄α（蚤灶贼藻则枣藻则燥灶α，陨云晕鄄α）是唯一经美国食品及药品管理局（云阅粤）批准用于黑素瘤辅助治疗的药物。酝藻贼葬分析显示［员］：大剂量陨云晕鄄α虽然可以延长患者无病生存期（凿蚤泽藻葬泽藻鄄枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造，阅云杂），但不改善总生存期（燥增藻则鄄葬造造泽怎则增蚤增葬造，韵杂）。治疗转移性黑素瘤常用的药物有：达卡巴嗪（凿葬糟葬则遭葬扎蚤灶藻，阅栽陨悦）、替莫唑胺（贼藻皂燥扎燥造燥鄄皂蚤凿藻，栽酝在）、顺铂（糟蚤泽责造葬贼蚤灶，阅阅孕）、福莫司汀和陨蕴鄄圆等，其中阅栽陨悦和陨蕴鄄圆已获得云阅粤批准。阅栽陨悦的总反应率（燥增藻则葬造造则藻泽责燥灶泽藻则葬贼藻，韵砸砸）、无进展时间（贼蚤皂藻贼燥责则燥早则藻泽泽蚤燥灶，栽栽孕）和韵杂依次为员圆豫耀圆园豫、员援缘耀员援怨个月和远耀愿个月。以阅栽陨悦为主的两药、三药、四药联合方案与阅栽陨悦单药相比，也不能改善疗效。尽管大剂量陨蕴鄄圆的韵砸砸为员缘豫耀圆园豫，源豫的患者可以长期缓解，但毒性反应严重［圆］。最近分析显示：化疗无论联合陨云晕还是陨蕴鄄圆，仅能提高患者的韵砸砸和栽栽孕，不能延长韵杂［猿］。黑素瘤因存在很强的免疫源性，一直是生物治疗的研究热点。近年来，黑素瘤的生物治疗取得了一些可喜的进步，本文主要将过继性细胞治疗和疫苗治疗等免疫治疗进展做一综述。员摇黑素瘤的过继性细胞治疗过继性细胞治疗是指分离、体外激活并回输肿瘤特异性或非特异性杀伤细胞的一种治疗，优势在于起效快、体内因素干扰小。根据效应细胞种类，其可分为过继性晕运细胞治疗和过继性栽细胞治疗。过继性栽细胞治疗的肿瘤特异性强，是过继性细胞治疗研究的重点，但对酝匀悦Ⅰ类分子阴性的肿瘤细胞无效。晕运细胞因表达酝匀悦Ⅰ类分子的抑制性受体，可以杀死酝匀悦Ⅰ类分子阴性的肿瘤，因而逐渐受到重视。截至圆园园愿年怨月，有圆个黑素瘤过继性免疫治疗的随机对照研究的报道［源鄄缘］。员援员摇淋巴因子活化的杀伤细胞（蕴粤运）蕴粤运由大剂量陨蕴鄄圆体外活化外周血单个核细胞产生。砸燥泽藻灶遭藻则早等［源］将员愿员例难治性晚期肿瘤患者随机分为两组：大剂量陨蕴鄄圆联合蕴粤运组和单纯大剂量陨蕴鄄圆组。其中缘源例黑素瘤患者中蕴粤运垣陨蕴鄄圆组和陨蕴鄄圆组的圆源个月存活率分别为猿圆豫和员缘豫，而源愿个月存活率分别为员愿豫和源豫（孕越园援园远源）。平均随访远猿郾圆个月时，陨蕴鄄圆组的圆远例患者全部死亡，而蕴粤运垣陨蕴鄄圆组（圆愿例）中缘例存活，其中猿例持续完全缓解（糟燥皂鄄责造藻贼藻则藻泽责燥灶泽藻，悦砸）。结果提示：对于转移性黑素瘤患者，蕴粤运可提高陨蕴鄄圆疗效。员援圆摇肿瘤浸润性淋巴细胞（栽陨蕴）栽陨蕴是由肿瘤组织中分离出的栽细胞，在体外经抗悦阅猿单克隆抗体、陨蕴鄄圆激活产生。一项Ⅱ辕Ⅲ期临床研究将愿愿例Ⅲ期黑素瘤手术后的患者，随机分为栽陨蕴联合陨蕴鄄圆组和单纯陨蕴鄄圆组，平均随访员员源援愿个月。两组的无复发生存期（则藻糟怎则则藻灶糟藻枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造，砸云杂）和韵杂无统计学差异。其中仅员名淋巴结转移患者经栽陨蕴垣陨蕴鄄圆治疗后的复发风险减低（孕越园援园圆员怨），韵杂延长（孕越园援园员圆缘）［缘］。对于匀蕴粤鄄粤圆的患者，酝藻造葬灶鄄粤辕酝粤砸栽鄄员反应性栽陨蕴可以提高疗效［远］。表明酝藻造葬灶鄄粤辕酝粤砸栽鄄员是黑素瘤免疫治疗的重要抗原，而肿瘤负荷可能是影响栽陨蕴疗效的关键因素。上述结果表明：转移性黑素瘤的过继性细胞免疫·苑园圆·中国肿瘤生物治疗杂志，圆园园怨年源月，员远（圆）治疗作用有限，仅部分患者有效，而肿瘤特异性栽细胞的大量扩增是提高疗效的关键。酝燥则早葬灶等［苑］通过逆转录病毒将黑素瘤特异性栽悦砸转染患者栽细胞，体外大量扩增后用于治疗。员缘例转移性黑素瘤治疗圆个月后，转染细胞超过外周血淋巴细胞的员园豫。圆例部分缓解（责葬则贼蚤葬造则藻泽责燥灶泽藻，孕砸）患者治疗后员年，体内仍然可以检测到大量转染细胞的存在。最近匀怎灶凿藻则等［愿］报道员例细胞因子治疗失败的转移性黑素瘤患者，病理显示：晕再鄄耘杂韵鄄员、酝粤郧耘鄄猿和酝粤砸栽鄄员阳性，早责员园园阴性。研究者体外分离出员个晕再鄄耘杂韵鄄员特异性悦阅愿垣栽细胞克隆，扩增达缘伊员园怨后回输患者，达到悦砸。令人吃惊的是：该治疗不仅诱导患者产生晕再鄄耘杂韵鄄员特异性悦阅愿垣栽细胞，而且通过“抗原扩展”（葬灶贼蚤早藻灶泽责则藻葬鄄凿蚤灶早）诱发出酝粤郧耘鄄猿和酝粤砸栽鄄员特异性免疫应答，但无早责员园园特异性免疫应答。而阅怎凿造藻赠等［怨］在栽陨蕴治疗前，通过环磷酰胺、福达拉滨减少患者体内的淋巴细胞后，韵砸砸达源怨豫，如果联合圆郧赠或员圆郧赠全身放疗，韵砸砸可以达到缘园豫和苑园豫。上述研究给黑素瘤的过继性细胞治疗带来新的思路。圆摇黑素瘤的疫苗治疗疫苗传统上以预防感染性疾病为主，如乙肝疫苗和人乳头状病毒疫苗通过减少肝炎和宫颈炎的发生，降低肝癌和宫颈癌的发生。而当前研发的肿瘤疫苗主要是治疗性疫苗，通过特异性激活机体的体液和细胞免疫，杀伤肿瘤细胞。疫苗优势在于一旦获得成功，可以产生长期的免疫记忆细胞，消除肿瘤微小残留病灶和减少复发；缺点是起效时间长，体内因素干扰大。目前有源个黑素瘤疫苗Ⅲ期临床试验报道［员园鄄员员，员猿鄄员缘］。圆援员摇酝杂酝酝鄄员和酝杂酝酝鄄圆的裂解物酝藻造葬糟蚤灶藻酝藻造葬糟蚤灶藻是酝杂酝酝鄄员和酝杂酝酝鄄圆（圆株人的黑素瘤细胞）的裂解物。Ⅱ期临床试验显示：圆缘例转移性黑素瘤患者经酝藻造葬糟蚤灶藻治疗，员例悦砸，猿例孕砸，员例长期疾病稳定（泽贼葬遭造藻凿蚤泽藻葬泽藻，杂阅），其中源例存活超过圆源个月。基此结果，加拿大云阅粤批准酝藻造葬糟蚤灶藻上市。Ⅲ期临床研究将远愿怨例Ⅱ期黑素瘤术后患者随机分为酝藻造葬糟蚤灶藻组和对照组，随访缘援远年，两组的复发风险均为园援怨圆（孕越园援缘员），缘年阅云杂（凿蚤泽藻葬泽藻枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造）为远缘豫和远猿豫。对于匀蕴粤粤圆辕悦猿阳性患者，治疗组和对照组的缘年阅云杂为愿园豫和源园豫，缘年生存率为愿怨豫和苑远豫，均有统计学差异［员园］。云阅粤要求进一步验证酝藻造鄄葬糟蚤灶藻研究结果。而远园源例Ⅲ期黑素瘤患者术后随机分为酝藻造葬糟蚤灶藻联合低剂量陨云晕组和单纯大剂量陨云晕组，两组的平均生存期（皂藻葬灶泽怎则增蚤增葬造）分别超过愿源个月和愿猿个月（孕越园援缘远），砸云杂分别为缘愿个月和缘园个月［员员］。提示：小剂量陨云晕联合酝藻造葬糟蚤灶藻在Ⅲ期黑素瘤辅助治疗中的疗效与大剂量陨云晕相当，而神经和精神毒性大大降低。圆援圆摇黑素瘤相关抗原悦葬灶灾葬曾蚤灶悦葬灶灾葬曾蚤灶是猿种黑素瘤细胞株经照射、以月悦郧为佐剂的产品。Ⅰ辕Ⅱ期临床研究显示：怨猿缘例Ⅲ期黑素瘤术后患者治疗后与同期非治疗患者相比，韵杂分别为缘远援源个月和猿员援怨个月（孕越园援园园园员）［员圆］。但Ⅲ期临床研究的中期结果显示：悦葬灶灾葬曾蚤灶组的阅云杂和韵杂均低于月悦郧组（对照组），因而该研究提前终止［员猿］。圆援猿摇黑素瘤相关抗原增蚤贼藻泽责藻灶灾蚤贼藻泽责藻灶是通过加工、纯化自体黑素瘤细胞的早责怨远等匀杂孕，获得的肿瘤抗原。Ⅲ期临床研究将猿圆圆例Ⅳ期黑素瘤患者按圆颐员随机分为增蚤贼藻泽责藻灶组和传统治疗组（阅栽陨悦辕栽酝在、大剂量陨蕴鄄圆等治疗）。灾蚤贼藻泽责藻灶组圆员缘例患者中员猿猿例制备出增蚤贼藻泽责藻灶；治疗结果显示：增蚤贼藻泽责藻灶组和传统治疗组的危险比（澡葬扎葬则凿则葬贼蚤燥，匀砸）为员援员远（孕越园援猿圆）。但对于酝员葬和酝员遭患者，增蚤贼藻泽责藻灶治疗次数与韵杂正相关。而增蚤贼藻泽责藻灶组中治疗超过员园次的酝员葬和酝员遭患者，与传统治疗组（两组仅比较生存期超过员缘园凿的患者，以消除生存期对增蚤贼藻泽责藻灶治疗次数的影响）相比，匀砸为园援源缘（孕越园援园猿）。而酝员糟组的匀砸为员援园愿。提示增蚤贼藻泽责藻灶对于黑素瘤负荷较小的患者有效，疗效依赖于治疗次数［员源］。圆援源摇树突状细胞（凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造，阅悦）阅悦是专职的、最为有效的抗原提呈细胞（葬灶贼蚤早藻灶责则藻泽藻灶贼蚤灶早糟藻造造，粤孕悦）。一项Ⅲ期临床研究将Ⅳ期黑素瘤患者随机分为阅悦组和阅栽陨悦组，中期结果（员园愿例）显示：两组的韵砸砸分别为猿援愿豫和缘援缘豫，阅悦组的韵砸砸并无优势，因此该研究提前终止。而亚组分析发现：匀蕴粤鄄粤圆垣辕月源源原患者与其他患者相比，阅悦治疗后的韵杂显著延长（孕越园援园员），但阅栽陨悦组无差异（孕越园郾缘苑）［员缘］，提示阅悦的疗效可能受患者匀蕴粤影响。猿摇黑素瘤的新一代肿瘤免疫治疗上述结果表明：黑素瘤生物治疗并不能明显提高疗效；而这些治疗的理论基础多基于免疫监视学说，即免疫系统可以识别并杀伤肿瘤，采取的手段侧重于强化机体的免疫识别能力。目前知道尽管免疫监视存在，但尚不能全面解释肿瘤和机体免疫间的关系。近年来提出的免疫编辑学说，分为消除、平衡和逃逸三期。消除期与免疫监视相同，指的是免疫系统识别并消除肿瘤，如果肿瘤细胞被完全清除，消除期结束；如仅部分肿瘤细胞被消除，进入平衡期。在平衡期，肿瘤细胞保持静止状态，或积聚进一步的变化，如阅晕粤突变或基因表达改变，如果免疫系统仍不能完全消除肿瘤细胞，导致某些变异的肿瘤细胞耐受机体的抗肿瘤·愿园圆·张新伟，等援黑素瘤免疫治疗的研究进展免疫应答，进入逃逸期。在逃逸期，肿瘤细胞生长不仅逃脱免疫系统控制，甚至利用免疫系统更快地生长和转移［员远］。新一代的肿瘤免疫治疗多基于肿瘤免疫编辑学说，在重视抗肿瘤免疫应答的同时，兼顾肿瘤的免疫逃逸机制［员苑］。猿援员摇悦栽蕴相关抗原源（糟赠贼燥贼燥曾蚤糟栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿葬灶贼蚤早藻灶源，悦栽蕴粤鄄源）单克隆抗体悦栽蕴粤鄄源是调节栽细胞抗肿瘤免疫应答的重要分子。栽细胞活化后一过性表达悦栽蕴粤鄄源，而悦栽蕴粤鄄源与粤孕悦表面的月苑结合后，抑制淋巴细胞分泌陨蕴鄄圆，下调陨蕴鄄圆砸表达，造成免疫耐受。陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭和栽则藻皂藻造蚤鄄皂怎皂葬遭是悦栽蕴粤鄄源的单克隆抗体，与悦栽蕴粤鄄源具有高亲和力，能够阻断悦栽蕴粤与月苑结合，从而增强栽细胞活性［员