β-受体阻滞剂在高血压中的定位赵晓华

β-block在高血压治疗中的定位乌鲁木齐市中医院赵晓华2015.8.29抗高血压一线药物2013ESH/ESCJNC-8噻嗪类利尿剂CCBACEI和ARBβ-block噻嗪类利尿剂CCBACEI和ARBβ-blockβ-block的争论点Cochrane的meta分析：◦在总死亡率和心血管事件方面可能劣于其他种类药物（但不是所有药物），尤其是卒中方面。Law的meta分析：◦在预防冠脉预后转归方面作用等同其他药物。◦对新近心肌梗死和心衰患者，预防心血管事件极为有效。β-block的应用顾虑预防卒中效果略差副作用较多（哮喘、房室传导阻滞）逆转或延迟器官损害方面差于RAS或CCB（左室肥大、颈动脉内中膜增厚、主动脉僵硬和小动脉重塑）增加体重影响糖脂代谢2006年英国指南明确提出β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗；而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；如果单药治疗不满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、β阻滞剂或α阻滞剂。二、关于β阻滞剂用于治疗高血压的质疑然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用β阻滞剂。指南还指出，由于既往β阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它β阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的β阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他β阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。β-block在高血压治疗中的定位交感神经过度激活与高血压β受体阻滞剂是高血压治疗一线用药β受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用β受体阻滞剂在高血压治疗的定位肾上腺髓质-----肾上腺素交感神经末梢-----去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺交感神经介质及相应受体肾上腺素能受体β1:心脏---产生变力性和变时性作用β2:支气管.内脏血管床.子宫.胰岛细胞周围血管壁α1:突触后和血管壁a1,产生血管收缩α2:突触前a2受体肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌b1b2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌b2支气管扩张血管平滑肌a1血管收缩a2血管收缩b2血管扩张b1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌a1平滑肌收缩b2平滑肌松弛血小板a2聚集脂肪组织a2抑制脂肪分解b2b1刺激脂肪分解肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌b2糖原分解肝a1糖原分解b2糖原分解，糖原生成胰a2抑制胰岛素释放b2刺激胰岛素释放肾b1肾素释放眼b2增加眼内压交感神经末稍a2抑制去甲肾上腺素释放b1b2刺激去甲肾上腺素释放b-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物b-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药物治疗学上重大进展诺贝尔评奖委员会在授予JamesBlack爵士1988年生理医学奖时评论：“…自从200年前发现洋地黄以来，b-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破…”(PartialAgonistactivity)b-受体阻滞剂作用模式图b-受体接受刺激b-受体被阻断内在拟交感作用儿茶酚胺b受体阻滞剂b-受体阻滞剂的分类主要分三大类-高度心脏选择性的b1-受体阻滞剂（metoprololatenololbisoprolol）-非心脏选择性的b-受体阻滞剂(propranololsotalol)-兼有a-受体阻滞作用的b-受体阻滞剂(carvedilollabetalol)b-受体阻滞剂的药理学差异三种主要差异-心脏选择性（b1）-脂溶性-内在拟交感活性（ISA）这些差异可表达为死亡率的高低-亲脂性/心脏选择性/无ISAb1-阻滞剂的作用机制降低交感神经张力抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高◦降低心率（55to60beats/minute)◦降低心肌收缩力◦降低血压减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积抑制RAS活性减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值心理社会应激事件–防御反应-猝死Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A1.导致迷走抑制(中枢神经系统)2.增加交感张力(心脏)b1b1增加心血管疾病和猝死发生的危险性降低心脏电稳定性心率收缩力收缩压缺血发生心理社会应激交感神经激活心理社会应激血压心率•内皮细胞损伤•血小板活化，生长因子释放•血管壁通透性增加•胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展SNA增强是高血压的始动、维持因素AVP血管收缩心率加快负荷增强阻力增加水钠渚留ET肾素分泌ATIISNASNASNA高血压交感神经系统肾素-血管紧张素系统去甲肾上腺素肾上腺素血管紧张素II窦房结、心肌收缩b1β2受体血管收缩a1受体、血管紧张素受体球旁细胞b1受体血管扩张β2受体心搏输出量末梢血管阻力交感神经系统和肾素－血管紧张素系统是调节血压的重要因素KaplanNM.CurrOpinNephrolHypertens.1994;3(6):627-8.血压=心排血量x周围血管阻力外源性钠摄入高血压=心排血量增加和/或周围血管阻力增加前负荷体液容量肾脏：钠潴留遗传因素心肌收缩力心率血管收缩肾素-血管紧张素-醛固酮系统交感神经系统交感神经过度激活与高血压的形成关系密切交感神经系统交感神经激活促肾素释放激活RAAS促抗利尿激素分泌导致水钠潴留外周血管阻力增加心排血量增加高血压1.β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.2.吴学思.心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经活动↑•心率/心输出量↑•心脏做功↑•左心室肥厚•心律失常发生•胰岛素抵抗↑•血脂异常•血小板活化↑•红细胞压积↑•血管肥厚•内皮功能障碍•血管重构•动脉粥样硬化形成•Na潴留•肾血管收缩•RAAS激活朱大年.生理学.人民卫生出版社.2001交感神经过度激活对各系统的影响交感神经的激活是高血压持续和发展的独立因素1.张江蓉,等.交感神经与高血压关系的研究现状.中国心血管杂志.1999;4(3):181-183.2.吴学思.心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经激活刺激细胞和血管平滑肌生长，加快心血管结构改变增加心肌耗氧量及外周血管阻力改变血液动力学，加速动脉粥样硬化各种靶器官损伤发生高血压心率的变化更易观测和察觉，因此被视为评价交感神经活性的“窗口”.1.吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2.中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8):701-43.3.范晓霞,等.心血管病学进展.2011;32(2):257-9.4.崔斌昌,等.中国医学创新.2009;6(33):46-7.发汗障碍[4]瞳孔散大、视物模糊[4]牙龈增生[2]脚踝水肿[2]心率加快[1]呼吸增快[3]头痛、头晕[4]交感激活状态下的高血压患者心率80次/分是高血压患者的相关危险因素一项大型回顾性队列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危险因素的高血压患者，评估各种危险因素与高血压患者远期预后的相关性，该研究结果显示，心率大于80次/分时高血压患者远期预后的相关危险因素。心率80次/分吸烟体重指数28kg/m2总胆固醇≥2.5g/L糖尿病高血压危险因素4.Hypertension.2001;37:1256-1261.β-block在高血压治疗中的定位交感神经过度激活与高血压β受体阻滞剂在高血压治疗的一线地位β受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用β受体阻滞剂在高血压治疗的定位b-受体阻滞剂的可能降压机制减慢心率+降低心肌收缩力→降低心输出量中枢神经系统作用→减少交感输出抑制肾素释放→减少血管紧张素Ⅱ阻滞突触前膜上b-受体→减少NA的释放重建压力感受器的敏感性减少静脉回流和血浆容量外周血管阻力的适应性降低改善血管顺应性减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平JNC7：降压治疗的目标降压治疗的最终目标是减少CVD和肾脏疾病的病死率和病残率；对于大多数高血压病人，特别是50岁以上者，一旦SBP达标，DBP即可达标，因此应将降压主要集中在控制SBP水平。血压控制在140/90或130/80的目标水平，可减少CVD的发生。JNC7：降压药物的选择经大规模临床研究证实能减少高血压并发症的降压药物包括：A–ACEI，ARBsB–b-blockers：b-受体阻滞剂C–CCBs：钙拮抗剂D–Diuretics：噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂是大多数高血压临床试验的基础药能增加其他药物的降压效应，应作为大多数高血压病人的初始基础药物，单独或联合其他药物。JNC7：降压药物的选择大多数高血压病人需要2种或以上的降压药物才可使血压达标；足够剂量的单一药物不能使血压达标时应当加用另一类不同的降压药物；如果血压水平超过目标值20/10mmHg，初始治疗就应当给予2种药物联合使用，或采用固定剂量的复方制剂；初始即联合用药注意观察糖尿病和某些老年人体位性低血压的发生；只有当血压控制时才采用小剂量阿司匹林治疗，否则增加出血性卒中的发生。JNC7：强制性适应症的降压治疗缺血性心脏病最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛：一线用药：b-受体阻滞剂，不能耐受时：CCBs高血压并急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或AMI）一线用药：b-受体阻滞剂和ACEI，可再加用其他高血压并心梗后二级预防：一线用药：ACEI，b-受体阻滞剂和安体舒通；同时应加用强化调脂和阿司匹林治疗JNC7：强制性适应症的降压治疗心力衰竭无症状性心衰：ACEI和b-受体阻滞剂有症状性心衰或终末期心脏病：ACEI，b-受体阻滞剂，ARBs和醛固酮拮抗剂，一般需与攀利尿剂合用。JNC7：强制性适应症的降压治疗糖尿病为获得靶目标血压低于130/80mmHg，通常需要2种或以上降压药物联合使用。噻嗪类利尿剂，b-受体阻滞剂，ACEI，ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生。ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白尿；ARBs可减轻微量白蛋白尿。2010年中国高血压防治指南推荐β受体阻滞剂用于高血压的初始和维持治疗中国高血压防治指南2010.中华心血管杂志.2011;29(7):579-616.2009年ESC/ESH高血压指南再评价重申：β受体阻滞剂降压效果与其他类降压药物无显著差异ManciaG,etal.JournalofHypertension.2009,27:2121–2158.指南推荐所有高血压患者需进行脉搏触诊以了解心率，并发现是否存在心律失常，尤其是房颤监测血压时应同时监测心率，因为静息心率可独立预测严重情况下的心血管致死性事件的发生率，包括高血压。2014CHEP高血压管理指南β-block一线降压药物地位无合并症：年龄60y：噻嗪或噻嗪类利尿剂、β-block、ACEI/ARB、长效CCB。年龄≥60y:β-block有合并症：合并冠心病/心衰/新近心梗:推荐β-block合并卒中：ACEI、CCB、噻嗪/噻嗪类利尿剂不推荐荟萃分析显示：β受体阻滞剂的降压效果与其他类降压药相似354项随机对照研究的荟萃分析，包括药物治疗40000例，安慰剂对照16000例，本图显示了各类药物在其标准治疗剂量时的降压结果。L