β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识_孙艺红

β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识β-阻断剂在心血管疾病治疗中占有重要地位。β-阻断剂的剂型和分类很多，适应证不断更新，其循证医学证据也越来越丰富。自1960年代β-阻断剂问世以来，广泛用于抗缺血、抗心律失常和抗高血压的治疗，近年来在心力衰竭的治疗中也确立了重要地位。在临床实践中需要根据不同类型β-阻断剂的药理学特性及相关临床研究证据来选择恰当的药物。因此，在临床中如何合理应用β-阻断剂仍需要统一认识。β-阻断剂概述一、作用机制β-阻断剂选择性地与细胞膜上的β受体结合，竞争性、可逆性阻断多个器官中β肾上腺能受体激活产生的作用。β-阻断剂在心脏主要表现负性频率、负性肌力和负性传导作用。β-阻断剂的作用与不同组织器官中β-受体分布和交感神经活性有关。例如，β-阻断剂对运动时的心率影响较对安静状态的心率影响更明显。同时，β-阻断剂在不同器官的作用也是治疗中出现副作用的原因，见下表。不同器官中β-受体的分布和作用β-阻断剂通过阻断β1、β2受体，部分药物还阻断α受体等多种途径发挥心血管保护作用，主要是阻断了儿茶酚胺对心脏的毒性作用，可能的机制包括：1．抗高血压作用：减少心输出量，抑制肾素血管紧张素系统，抑制血管运动中枢和外周交感神经节前释放去甲肾上腺素2．抗缺血作用：降低心率、心肌收缩力和血压，舒张期延长而增加心肌灌注。3．抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的释放：阻断肾上腺近髓细胞β-1受体。4．改善左心室的结构和功能，抑制重构：减少心室体积、增加射血分数、降低心率、延长舒张期和冠脉灌注；减少心肌氧耗，通过脂肪组织中脂肪酸的释放改善心肌能量产生，受体上调；减少心肌氧自由基。5．抗心律失常，降低猝死：直接电生理作用（减慢心率、减少异位起搏点兴奋性、减慢传导和延长房室结不应期）和间接作用（减少交感驱动和心肌缺血，预防儿茶酚胺诱导的低钾血症）。二、分类最常用分类方法的是将β-阻断剂分为：选择性、非选择性和具有a-受体阻断作用的β-阻断剂。非选择性β-阻断剂同时竞争性阻断β1和β2受体；而选择性β受体阻断剂对β1受体亲和力高于β2受体，因此，也称为选择性β1受体阻断剂。但是，药物对β受体的选择性随着剂量的增加减弱或消失。还有一类β阻断剂同时通过阻断a1-受体产生扩张外周血管作用，如卡维地洛和拉贝洛尔。某些药物还可能出现激动剂样作用，称为内在拟交感活性。具有内在拟交感活性的药物可以引起心率加快等不利作用，应该避免选用该类药物，包括：吲哚洛尔、醋丁洛尔和氧稀洛尔等。另外一种分类方法是将β-阻断剂分为亲脂性和亲水性。亲脂性药物口服吸收迅速完全，能进入中枢神经系统，但是具有首过效应，口服生物利用度低，半衰期短，如美托洛尔和普萘洛尔。亲水性药物口服吸收不完全，通过肾脏排泄，半衰期较长，与经过肝脏代谢的药物没有相互作用，很少通过血脑屏障，清除半衰期受肾功能影响（如老年和肾功能不全患者），如阿替洛尔和艾司洛尔。三、剂型β-阻断剂可以静脉和口服给药，某些紧急情况下需要迅速发挥作用时可以静脉推注或静脉持续注射，最常用的静脉制剂是美托洛尔和艾司洛尔，长期治疗需要继续口服治疗。四、禁忌证：哮喘；严重心动过缓或二度以上房室阻滞（未植入起搏器）；但是束支或分支阻滞不是禁忌证；急性、失代偿性心力衰竭；休克或低血压状态。五、副作用：因β受体广泛存在于体内多个器官和组织，因此，在治疗心血管疾病时可能出现治疗以外的作用和临床表现。多数情况下，如患者无禁忌证并且剂量适当，β-阻断剂的安全性良好，但应该避免突然停药。心血管：β-阻断剂使心率减慢、减慢传导、房室结不应期延长，可导致严重的心动过缓和房室阻滞，尤其是窦房结和房室结功能异常的患者。β-阻断剂通过阻断血管β2受体和激活a受体，引起肢端冷和“雷诺”现象，具有血管扩张作用和选择性β受体阻断剂的发生率明显减少。β-阻断剂还可能引起冠脉收缩，部分原因是由于a受体介导。代谢：1型糖尿病患者服用非选择性β阻断剂会掩盖低血糖的预警症状，如颤抖和心动过速，但是出汗仍然存在。胰岛素依赖型糖尿病患者应服用选择性β阻断剂，虽然长期应用β阻断剂对血糖代谢不利，但是总体上获益超过风险，而且研究曾发现卡维地洛能减少心力衰竭患者的新发糖尿病。呼吸系统：β-阻断剂能导致致命性的气道阻力增高，哮喘和支气管痉挛患者禁忌，慢性阻塞性肺病并非绝对禁忌。中枢神经系统：疲乏、头痛、睡眠异常、失眠和抑郁等在亲脂性药物更常见。性功能：β-阻断剂对某些患者可能导致或加重性功能异常。但是不同临床研究由于方法学不同，发生率差异较大。如果患者并不知道药物可能对性功能有影响，报告的发生率仅为3%左右。较大剂量、长期用药患者突然停药会出现反跳现象，包括心绞痛、血压升高、心率加快等，与长期用药后β受体上调有关。六．药物相互作用β-阻断剂与很多药物存在相互作用，如铝盐、消胆胺等能增加β-阻断剂的吸收，酒精、苯妥英、利福平、苯巴比妥以及吸烟可诱导肝脏生物转化酶而降低药物的血浆浓度，使亲脂性β-阻断剂的半衰期延长。甲氰咪胍和肼苯达嗪通过减少肝脏的血流而增加普奈洛尔和美托洛尔的生物利用度。同时服用维拉帕米、硫氮唑酮和各种抗心律失常药物，如胺碘酮，抑制窦房结功能和房室结传导作用增加。β-阻断剂和其他抗高血压药物联合应用时常常具有附加的降压作用，与非甾体类抗炎药物联合能拮抗其降压作用。β-阻断剂的临床应用β-阻断剂在心血管疾病中的应用范围很广，主要包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心力衰竭、心律失常和猝死的预防等。在上述适应证中有大量临床试验研究一致支持其临床获益，能够降低近期和远期心血管事件和死亡率。一、冠状动脉粥样硬化性心脏病1．ST段抬高心肌梗死（STEMI）ST段抬高心肌梗死的急性期，对无明显心力衰竭或低血压的患者，β-阻断剂能限制梗死面积，减少致命性心律失常的发生，缓解胸痛和减少死亡率包括心源性猝死。ISIS-1研究证实了在急性心肌梗死早期优于安慰剂。在溶栓和PCI治疗时代，β-阻滞剂对于STEMI患者仍然获益。ＣOMMIT/CCS-2研究评价了STEMI患者早期接受β-阻滞剂美托洛尔的治疗效益。结果显示，美托洛尔组与安慰剂组再梗死发生率显著降低，室颤显著减少，但总死亡率无显著差异，主要原因是心源性休克发生增加，多出现在入院第０～１天，心功能Killip3～4级的患者发生率较高。提示STEMI早期对于血液动力学不稳定的高危病人，如血压过低、心功能明显受损等情况下应避免使用静脉β-阻滞剂，直至病情稳定后改用口服β-阻滞剂进行长期治疗。该研究采用的剂量方案与国际相似，证实了中国人对同等剂量的β-阻滞剂耐受性良好。急性期尤其是存在心动过速或高血压患者，考虑给与静脉β-阻断剂，随后长期口服。给药方法：美托洛尔，5mg静脉推注，2分钟以上，根据患者的血压、心率和症状，可重复3次，间隔5分钟，以后口服。无论是否进行纤溶治疗还是直接PCI，只要没有禁忌证，所有患者应立即给与口服β-阻断剂，并长期服用。如果患者在最初24小时内没有用药，应该立即给药。如果患者在最初24小时内因存在禁忌证而未用药，此后应随时评价用药的可能性，并开始治疗。再灌注治疗后缺血性胸痛复发，应该加强治疗，增加β-阻断剂的剂量以减少心肌耗氧和缺血。急性期，因泵衰竭而存在低排状态的患者不建议应用β-阻断剂。患者合并充血性心力衰竭，伴有明显的肺水肿时，急性期用药禁忌，但出院前应该从小剂量开始并出院后逐渐增加剂量。l.合并心律失常：反复发作室颤、有血流动力学障碍的室速，电复律无效时，有理由积极尝试β-阻断剂，以减少心肌缺血和肾上腺活性。伴持续性房颤或房扑无血流动力学异常的患者，选择β-阻断剂控制心室率，除非有禁忌。伴有阵发性室上性心动过速，需控制快速心室率者，应用静脉β-阻断剂。2．非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTEACS）β-阻断剂在NSTEACS治疗中的研究较少，仅有一些小规模研究或来自STEMI或稳定心绞痛的研究。也没有证据显示某种β-阻断剂对ACS更优，口服剂量应该使目标心率维持在50-60次/分。高危患者应该静脉用药，对明确有血管痉挛导致缺血的患者，应该慎用。所有NSTEACS患者急性期，尽早开始服用β-阻断剂高危患者尤其持续性胸痛，首先静脉，然后口服β-阻断剂抗缺血治疗，长期应用。合并左室收缩功能异常或慢性充血性心力衰竭患者应长期应用。3．慢性稳定冠心病和冠心病二级预防β-阻断剂对于运动诱发的心绞痛和改善运动耐量十分有效。从心肌梗死后患者外推到稳定心绞痛患者具有同样的保护作用，但并没有安慰剂对照的研究证据。TIBET研究和ASIST研究证实β-阻断剂与钙拮抗剂疗效相似，而TIBBS和IMAGE研究中则优于钙拮抗剂。虽然，β-阻断剂作为一类药物具有相似的保护作用，但是具有内在拟交感活性β-阻断剂保护作用较差。有关阿替洛尔临床研究的荟萃分析对该药物的价值提出了质疑。很多情况下，β-阻断剂需要与非二氢吡啶联合时，注意心动过缓和房室阻滞的危险。所有稳定心绞痛的患者应用β-阻断剂用于控制心绞痛、预防梗死和改善预后，并调整到目标剂量。不能耐受β-阻断剂，给予硝酸酯和钙抗剂。心肌梗死后β-阻断剂的临床研究先于其它二级预防措施，如他汀类药物和ACE抑制剂，多项关于急性心肌梗死后大规模长期存活率的研究（BHAT、APSI、CAPRICON研究）提示β-阻断剂能够提高存活率20-25%，每治疗100例患者β-阻断剂每年能减少1.2例死亡，再梗死减少0.9例。普奈洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛等均优于安慰剂，但是阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔等却没有益处。冠心病包括稳定心绞痛、心肌梗死后患者在选择控制血压药物时β-阻断剂为首选药物之一（血压控制目标：血压140/90mmHg，慢性肾脏疾病或糖尿病130/80mmHg）。所有冠心病患者，无论伴或不伴心力衰竭症状，没有禁忌长期服用β-阻断剂。中重度心室功能异常的患者，需逐渐增加剂量至目标剂量。低危患者：心室功能正常或接近正常，成功进行再灌注，没有明显心律失常，无禁忌也应该应用。4．运动试验时的处理服用β-阻断剂的患者进行运动试验可能降低诊断和预后价值。但当患者因进行运动试验而决定停用β-阻断剂，应该根据不同临床情况，谨慎停药，以避免出现“反跳”而导致心绞痛加重或血压升高。二、心力衰竭随着心力衰竭发病机制和治疗理念的更新，拮抗神经内分泌治疗成为心力衰竭的主要策略。β-阻断剂通过阻断交感-肾上腺素系统，降低心力衰竭患者的心血管事件和死亡率，减少住院率，提高患者的生存率和生活质量。具有里程碑意义的三项研究CIBIS-2、MERIT-H和COPERNICUS研究证实了β-阻断剂长期治疗对各种程度心力衰竭患者能够明显降低死亡率，其有益作用在各亚组患者一致，包括不同年龄、性别、心功能分级、左心室射血分数（LVEF），缺血性或非缺血性病因。1．慢性心力衰竭大规模随机临床研究证实能降低心力衰竭患者死亡率的β-阻断剂见下表，有证据的药物比索洛尔，卡维地洛和琥珀酸美托洛尔，分别降低死亡率，疗效相似。而其他β-阻断剂并不具有类效应，在常规治疗基础上（包括利尿剂、ACE抑制剂），β-阻断剂用于所有稳定的心力衰竭患者，包括轻、中、重度心力衰竭患者（NYHAⅡ-Ⅳ），缺血性或非缺血性心肌病伴LVEF下降，除非有禁忌证。具有器质性心脏病或心脏重构，但没有出现心力衰竭症状者，包括所有近期或以往患心肌梗死的患者，无论是否有心力衰竭症状或EF值下降，均给与β-阻断剂。有心力衰竭病史，但目前EF正常者。以往或现在有心力衰竭症状并且LVEF下降，所有稳定的患者。患者合并有其他疾病时的治疗建议：心绞痛伴心力衰竭患者应该给与β-阻断剂。推荐β-阻断剂控制心力衰竭伴房颤患者的心室率。起始用药一旦明确诊断，症状稳定后及早开始用药。开始用药前，无须服用大剂量ACEI，而水肿患者应该先用利尿剂。患者没有水肿或仅有轻微症状，无须静脉正性肌力药物。应该在水肿治疗后，重新评价用药的可能性。初始治疗要谨慎，从小剂量开始，缓慢增加剂量至目标剂量，只要不需要静脉药物治疗的心力衰竭均可开始给药。治疗监测和问题：用药过程中注