Policosanol和洛伐他汀治疗高胆固醇血症伴非胰岛素依赖性糖尿病患者疗效和耐受性的对比研究

（译自IntJClinPharm.Res(1999):XIX:117-127）多廿烷醇和洛伐他汀治疗高胆固醇血症伴非胰岛素依赖性糖尿病患者疗效和耐受性的对比研究。CRES多廿烷醇N.1，IKKNAITJ.2，MASR.2，FERNANDEZL.2，FERNANDEZJ.2，CASTANOG.31.古巴哈瓦那EnriqueCabrera医院；2.古巴哈瓦那国家科学研究中心自然制品中心；3.古巴哈瓦那外科学研究中心摘要本次随机双盲实验用以比较多廿烷醇（10mg/天）和洛伐他汀（20mg/天）对治疗高胆固醇血症伴非胰岛素依赖性糖尿病患者的功效和耐受性。患者在六周低脂饮食后，在双盲条件下被随机分组，分别给予多廿烷醇和洛伐他汀片剂口服每日一次连续治疗12周，两组随机化程度相同。多廿烷醇（p0.001）可显著性降低：低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇20.4%，总胆固醇14.2%，低密度脂蛋白-胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇23.7%；洛伐他汀（p0.01）可显著性降低：低密度脂蛋白-胆固醇16.8%，总胆固醇14.0%，低密度脂蛋白-胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇（p0.05）14.9%。甘油三脂水平在治疗后无显著性变化。多廿烷醇还可显著性升高（p0.01）高密度脂蛋白-胆固醇水平（7.5%），而洛伐他汀对此水平无影响。两治疗组的比较结果显示：多廿烷醇引起的高密度脂蛋白-胆固醇水平的改变在统计学意义上（p0.01）大于洛伐他汀。两种药物均具有良好的安全性和耐受性。洛伐他汀可中度升高丙氨酸氨基转移酶、肌酸磷酸激酶和碱性磷酸酶水平，且这种升高具有统计学显著性意义（p0.05）。实验中，洛伐他汀治疗组不良反应的发生率显著性（p0.01）高于多廿烷醇治疗组。由此可得出结论：多廿烷醇（10mg/天）与洛伐他汀相比，能使高密度脂蛋白-胆固醇水平产生更有利的变化，而且更安全、易耐受。绪言糖尿病是一种世界范围的高发病，且死亡率也较高。在糖尿病患者中，冠心病仍是死亡或严重分致死性病变的主要原因（1-3）。糖尿病患者的冠心病危险程度显著性高于非糖尿病患者，而且，糖尿病患者中已确诊的冠心病比非糖尿病患者的预后更差（6，7）。糖尿病自身可加速动脉粥样硬化和血栓形成(8)，从而提高了发生冠心病的危险程度。糖尿病对血脂谱和其他冠脉危险因素具有消极影响。因此，异常血脂症和高血压，这些本身就代表了独立的冠脉危险因素的疾病，在糖尿病患者中频繁出现(1)。据已公布的研究结果，关于糖尿病与异常血脂症的相关性，非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）的密切程度大于胰岛素依赖性糖尿病(8)。非胰岛素依赖性糖尿病，或称为II型糖尿病，是由基因和环境因素共同作用引起的一种异质性疾病。非胰岛素依赖性糖尿病中，由于胰岛素分泌与胰岛素作用的不协同性及其动态的相互影响，导致了高胆固醇血症的发生(9)。与非胰岛素依赖性糖尿病相关的异常血脂症频繁的表现为：高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇水平的下降和甘油三脂、总胆固醇以及极低密度脂蛋白（VLDL）-胆固醇水平的升高。尽管低密度脂蛋白-胆固醇水平通常并不上升(10)，但在此前的研究中已经证实：非胰岛素依赖性糖尿病患者体内低密度脂蛋白的各成分已发生了变化，从而促进了脂蛋白分子参与动脉粥样硬化斑块的形成过程。据文献报道称，糖尿病患者血清中的低密度脂蛋白呈少量高密集和氧化加强状态（12）。另外，糖尿病患者中脂蛋白B的糖基化程度的提高可能促进了动脉粥样硬化的发展（13）。高胆固醇血症和低密度脂蛋白水平的普遍提高是中老年人冠心病发生的主要危险因素。中年糖尿病患者与同龄非糖尿病患者相比，血清中总胆固醇水平的升高对冠心病的发病率和死亡率具有更高的预示性。但是，产生这种现象的原因却很复杂，因为研究发现，在总胆固醇水平相同的情况下，糖尿病患者发生冠心病的危险程度是非糖尿病患者的2-3倍（3、10）。Helsinki心脏研究的小组资料分析，首先报道了由于体内胆固醇水平的降低，糖尿病患者的病情得到好转。最近，来自糖尿病患者的分组资料，包括斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究（4S）的资料，明确显示：辛伐他汀可显著性降低总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇水平，从而改善糖尿病并发冠心病患者的预后（18）。这些研究表明：由于糖尿病临床表现的复杂性，例如并发异常血脂症等其他病变，更为积极的治疗方案可能对那些并发冠心病（19）或其他多种非血脂性（20、21）危险因素的糖尿病患者更有效。通过饮食控制和/或口服降糖药的治疗可抑制糖尿病的进一步发展，这也是糖尿病治疗的第一选择。如果经过上述处理后，患者血清总胆固醇水平或低密度脂蛋白-胆固醇水平仍不能降低，需要加用降胆固醇药物（20、21）。洛伐他汀是第一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，剂量为20-80mg/天时即可有效降低高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇水平（22、23）。而且，洛伐他汀通常可引起高密度脂蛋白-胆固醇水平的升高以及甘油三脂水平的降低，这种变化的程度虽小，仅为中等程度，但仍具有统计学显著性意义。尽管有报道称，应用洛伐他汀治疗，可产生某些不良反应，例如：血清转氨酶和肌酸磷酸激酶水平的升高、胃肠功能紊乱、肌病等，但仍不能否定它具有良好的安全性和耐受性。与其他他汀类一样，洛伐他汀也能有效降低总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇水平，而且对非胰岛素依赖性糖尿病并发异常血脂症的患者也是安全、易耐受的（25-29）。多廿烷醇是一种从甘蔗（SaccharumoffcinarumL.）蜡汁中提纯加工而成的新型降脂药，它通过抑制胆固醇的生化合成和升高低密度脂蛋白的受体-依赖性过程而发挥作用（30、31）。与文献中对洛伐他汀的研究相同，多廿烷醇对非胰岛素依赖性糖尿病也具有降胆固醇作用，且对于治疗II型高胆固醇血症疗效与他汀类相当。同时，多廿烷醇具有良好的安全性和耐受性，而且在临床研究（32-42）和随访调查（43、44）中，未发现任何药物相关不良反应。此前的研究显示：将高胆固醇血症伴冠脉高危因素的患者随机化分组后，分别给予多廿烷醇和安慰剂，实验中未发现严重血管源性不良反应。本次随机双盲实验的目的是：比较多廿烷醇（10mg/天）和洛伐他汀（20mg/天）在高胆固醇血症伴非胰岛素依赖性糖尿病患者治疗中的功效和耐受性。患者和方法本实验是随机双盲比较性多中心研究，参与机构（古巴哈瓦那）包括：Enriquecabrera医院、ElpisioBerovide和RamonGonzalezCoro综合门诊部以及外科学研究中心。研究对象从58名年龄在25-80岁之间已确诊患有NIDDM并发高胆固醇血症的两性患者中选，这些患者在签署了知情同意书后被征集（访问1）。在实验实施6周前，这些患者需进行血糖检测和临床体检，且检查结果表明，血糖值已经达到稳定控制。患者此前均未经胰岛素治疗且无酮症性糖尿病和脆弱型糖尿病，他们大多处于轻微糖尿病相关综合征的潜伏期的开始阶段，所有患者在接受研究前均有1年以上糖尿病史。排除标准：空腹糖值≥8mmol/l；活动性肝脏或肾脏疾病、关节功能低下、重度高血压（舒张压≥120mmhg)以及实验前三个月内曾发生心机梗塞、不稳定性心绞痛和中风，已怀孕或计划怀孕的女性、哺乳期及服用口服避孕药的女性。完成受试对象的筛选后，患者在指导下进行实验的第一步--低脂饮食（每日胆固醇摄入量300mg/天；饱和脂肪酸的摄入量小于总胆固醇的10%；多烯不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比率介于0.71-1之间）。在单纯饮食疗法（基线）阶段后的15天内连续进行两次血脂谱测定，取连续测定值的平均值为基线值。若患者不具有排除标准，且体内总胆固醇含量≥5.2mmol/l，LDL-胆固醇-胆固醇≥3.4mmol/l，甘油三酯≤4.52mmol/l，将被最终确定入选实验。第二次血谱测定时抽取的血样，继续进行以下指标的检测：空腹血糖值、肌酐、丙氨酸氨基转移酶（ALAT）、天门冬酸氨基转移酶（ASAT）、CPK以及碱性磷酸酶（AP）。此时（访问2）实验的受试对象为53名，其余5位患者由于以下原因被淘汰：单纯饮食疗法后甘油三酯水平仍4.52mmol/l（3名），连续测定中LDL-胆固醇-胆固醇和总胆固醇水平不稳定（1名），空腹血糖值？8mmol/l（1名）。然后，患者被随机化分组，分别给予多廿烷醇10mg或洛伐他汀20mg每日一次与晚饭同服连续治疗12周。在整个实验期间，患者持续控制饮食。治疗6周和12周后，分别进行期中和期末体检（访问3、4）。每次访问都进行完整的体检，对药物耐受性和不良反应的评估在第二，三阶段的访问中进行，12周治疗后在基线水平进行实验分析。通过药片计数和患者会谈评价药物的依从性。疗效变量低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇水平的改变被确定为主要变量，仅当LDL-胆固醇与基线水平相比至少降低15%时，治疗才被认为有效（47）。血脂谱中其他成分（低密度脂蛋白-胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇）是次要变量。平行药物治疗受试患者在实验结束前不允许应用非实验药物的其他降脂药物。安全性及耐受性由体检，实验室检查和患者不良反应会谈报告所得资料，用于分析药物的安全性及耐受性。重度不良反应是指，那些导致住院或延长住院时间的致死性或致残性事件，中度不良反应是指，那些内科医生认为需停止实验用药并接受特殊处理的不良反应，轻度不良反应指其他的不必中断实验用药的情况。实验室分析空腹过夜12小时后抽取血样，应用BoehringerMannherim（德国）提供的试剂盒进行比色酶法测定血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白-胆固醇水平的测定。将血样中的β-脂蛋白用磷钨酸和氯化镁沉淀，并对上清中的胆固醇的含量进行测定即可得HDL-胆固醇浓度（48）。所有实验室检测所用的Hitachi705自动分析仪（产于日本，东京），由外科学和医学研究中心的实验室（古巴，哈瓦那）提供，整个实验过程中实现了系统性质量控制。统计分析应用配对样本的Wilcoxon检验对组内连续变量进行比较，组间比较则应用MannWhitneyU-检验。Fisher精确概率法用于分类变量的比较。所有的资料均进行双侧检验，P=0.05是分析结果是否具有统计学意义的分界点。统计分析应用CSS统计软件（StatSoft，Tulsa,俄克拉荷马，美国）。结果基线特征表I受试患者的基线特征多廿烷醇（n=26）Lovastatin（n=27）Total（n=53）年龄（岁）（X±SD）57±1059±9NS*58±9体表指数（kg/m2）（X±SD）27.5±4.626.8±5.1NS*26.3±5.6性别男性（n）54NS9女性（n）2123NS44No%No%No%糖尿病控制饮食疗法+口服降糖药2388.42281.5NS4584.9单纯饮食疗法311.5518.5NS815.1个人史高血压1661.51556.6NS3158.5外周血管疾病1661.51451.9NS3056.6绝经期妇女1453.91556.6NS2954.7吸烟415.4518.5NS917.0男性45岁311.5414.8NS713.2冠心病311.5311.1NS611.4中风00.013.7NS11.9家族史冠心病1142.31350.0NS2445.3平行药物治疗*患者自服药物2492.32696.3NS5094.3利尿剂934.6725.9NS1630.2钙离子拮抗剂623.1729.1NS1324.5抗焦虑药415.4518.5NS917.0β受体阻滞剂311.5311.1NS611.3阿司匹林311.5311.1NS611.3硝酸脂类血管舒张剂27.727.4NS47.5n=患者人数；NS=无显著性（MannWhitneyU-检验）；NS*=无显著性（Fisher’s精确概率法）；平行药物治疗*：≥5%的患者应用平行药物治疗表I显示了受试患者的基线特点，可以看出，患者分组的随机化程度是相同的，除高胆固醇血症外受试群体还表现出相对频发的冠脉危险因素，频繁出现（≥45%）的危险因素为：动脉