GMP认证申报资料之7质量控制

药品GMP认证申请资料之717．质量控制◆描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。7.1质量控制实验室：1部门简介—部门名称：质量控制部（QC）—直接上级：质量负责人—下属部门：理化检验室、仪器检验室、微生物检验室、中控室—部门性质：质量控制管理的专业部门—管理权限：受质量负责人的委托，独立履行质量控制职责。—管理职能：负责原辅料、包装材料、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的留样观察、稳定性考察和市场不良反馈样品的复核工作，对公司GMP的实施和药品质量负责。2部门职责2.1根据公司制定的年度、季度和月生产计划，制定本部门的工作和检验计划，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。2.2严格各项安全制度的执行，确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范。2.3根据药典、注册标准，各种法规及企业内部要求制定原辅料、包装材料、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法。2.4负责制定检验用设备、仪器、试剂、试液、试药、标准品、对照品、滴定液、培养基、实验动物等管理规程并严格执行。2.5负责由经受权的人员按照规定的取样方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；2.6负责按计划进行生产环境监测，以确保环境符合GMP的要求。2.7负责完成取样、检查、检验等所有操作的记录。2.8确保偏差和检验结果超标经过调查并记录。2.9负责物料、中间产品、待包装产品和成品按照批准的质量标准进行检查和检验，并记录；2.10负责保留足够的起始物料和产品的留样，以便以后必要时对产品进行跟踪检测。2.11负责完成检验仪器、设备的确认和检验方法的验证。2.12负责完成留样、持续稳定性考察、标准研究及内部管理工作等样品的检验。2.13负责仪器、仪表、小容量玻璃仪器的管理，确保专人负责验收、保管、使用、维修和定期校验，以保证检验数据的准确性和可靠性。2.14负责检验用仪器、设备的管理与维护、保养工作，以保持其良好的运行状态。2.15负责药品、化学试剂、危险品的管理工作。药品GMP认证申请资料之722.16制定滴定液、标准液、标准品、对照品和检定菌的管理规程。2.17制定试剂、试液、指示液、培养基的配制规程，并严格执行。2.18负责按国家有关规定制定剧毒（麻醉）药品（试剂）的管理制度，并严格按制度由专人管理。2.19负责批检验记录的管理，审核批检验原始记录及数据，对审核结果负责并签字。2.20对于检验过程中发现的异常现象应及时向质量保证部及相关生产负责人通报，并调查是否为实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原因，应协助查找其他原因2.21负责或协助对重大偏差进行调查并及时处理，监控影响产品质量的因素，并进行检查、调查和取样。2.22负责根据需要制定稳定性实验方案，并确保其具体实施。2.23对原料、中间产品和成品进行质量稳定性评价，确定和监控物料和产品的贮存条件，提供稳定性考察的数据。2.24参与定期自检。2.25负责对质量控制和检验人员进行必要的上岗前和继续培训，使质检人员熟悉各级质量标准，能熟练掌握操作技能。2.26参加与质量有关的投诉调查。2.27参加与质量有关的客户审计。2.28与其它部门关联的职责2.28.1为质量保证部行使质量管理职责提供技术支持。2.28.2为物料部门进厂原辅料、包装材料等提供质量检测和报告。2.28.3根据需要参与和支持生产工艺验证，清洁验证和环境监测工作。2.28.4为研发部门提供分析方法、质量控制、稳定性试验等提供技术支持。7.2.质量控制实验室的文件如下：1.公司所有产品、原辅料及包装材料的质量标准及检验方法；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.环境监测操作规程、记录和报告；6.检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。8.其他实验室管理文件7.3原辅料、包转材料工作程序流程图：仓库请验单→化验员登记→化验员抽样→挂待验牌→质量检验→记录汇总（复核）→填药品GMP认证申请资料之73写报告单（复核）→发放检验报告单（收回待验证）→原始记录存档→填写台帐。7.4半成品、成品检验工作程序流程图：车间请验单→QA抽样→化验员登记→质量检验→检验记录→汇总原始记录（复核）→填写检验报告（复核）→发放报告单→质量部存档.7.5留样企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。留样符合以下要求：（一）有按照操作规程对留样进行管理；（二）留样有能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：1.每批药品均有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装有保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式有与药品市售包装形式相同，原料药的留样采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般有能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检;4.不影响留样的包装完整性，保存期间内有每年对留样进行一次目检观察，如有异常，有进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察有记录；6.留样有按照注册批准的贮存条件有保存至药品有效期后一年；（四）物料的留样：1..物料的留样量有有满足鉴别的需要；2..与药品直接接触的包装材料的留样有有保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；3.物料的留样按照规定的条件贮存，必要时还有适当包装密封。7.6验证1检验仪器经过确认，采用经过验证的检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。2建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认证明检验设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认证明检验设备安装符合设计标准；（三）运行确认证明检验设备的运行符合设计标准；（四）性能确认证明检验设备在正常操作方法能够持续符合标准；药品GMP认证申请资料之743当影响产品质量的主要因素，如检验方法等发生变更时，进行确认或验证。必要时，还经药品监督管理部门批准。4清洁方法经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。5确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。6制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。7验证总计划或其他相关文件中作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。8根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案明确职责。9确认或验证按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）有记录并存档。10检验方法的验证包括方案的起草及审批、检测仪器的确认、适用性验证（包括准确度试验、精密度试验、线性范围试验、选择性试验）和结果评价。11精密度试验应包括重复性、中间精密度及重现性试验。12适用性验证的项目视检验方法的具体情况适当选择。检验方法验证的具体内容：12.1专属性鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。可接受的标准为：空白对照应无干扰，主成分与各有关物质应能完全分离，分离度不得小于2.0。以二极管阵列检测器进行纯度分析时，主峰的纯度因子应大于980。12.2线性线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.998，Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。12.3范围范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高、低限浓度或量的区间。范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。可以采用符合药品GMP认证申请资料之75要求的原料药配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、杂质定量试验等。12.4准确度一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（％）。可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%-102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。12.5精密度精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少6次。所得6份供试液含量的相对标准差应不大于2.0%（重复性）。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。12.6检测限该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。可采用1、直观目视法2、信噪比法，一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。12.7定量限定量限体现了分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。杂质定量试验，需考察方法的定量限，以保证含量很少的杂质能够被准确测出。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。12.8耐用性耐用性主要考察方法本身对于试验中可变因素的抗干扰能力。典型的变动因素包括：液相色谱法中流动相的组成、流速和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温等。气相色谱法中载气及流速、不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体、柱温、进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、流速相对值变化±20％时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离；各条件下的含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%。12.9系统适用性试验系统适用性是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法药品GMP认证申请资料之76均应进行该指标验证。可接受的标准为：配制6份相同浓度的供试品溶液进行分析，主峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。12.10制定方法验证的原则方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案系统、合理，验证过程规范严谨。方法验证内容之间相互关联，是一个整体，要关注方法验证的整体性和系统性。附：质量控制实验室检验方法及检验仪器验证完成情况附件一：检验方法学验证完成情况序号验证项目名称类别验证完成情况负责人1硫酸长春新碱微生物限度检测方法验证已完成陈金妹附件二：检验仪器确认完成情况序号验证项目名称类别验证完成情况负责人1岛津LC-20AT液相色谱仪确认验证已完成王亚峰2岛津LC-14C气相色谱仪确认验证已完成王亚峰3分光光度计确认验证已完成王亚峰4霉菌培养箱确认验证已完成王亚峰5培养箱确认验证已完成王亚峰